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1、精准时代的“靶向辐射弹”

在精准医学快速演进的今天，放射性配体治疗（Radioligand Therapy, RLT）正逐步成为肿瘤治疗领域的重要一环。通过将放射性核素与靶向配体的偶联，RLT药物可以实现对特定肿瘤细胞的精准杀伤，同时将对正常组织的辐射暴露降至最低。自2018年Lutathera®获得FDA批准以来，RLT从小众的核医学边缘领域，跃升为多家跨国药企战略布局的重点方向。

在众多RLT载体形式中，多肽类分子（peptides）因其分子量小、靶向性强、代谢快等特点，成为目前唯一实现全球商业化的放射性配体类型。从已经商业化的¹⁷⁷Lu‑Dotatate（商品名Lutathera®）和¹⁷⁷Lu vipivotide tetraxetan（商品名Pluvicto®）到处于临床后期的²¹²Pb‑AlphaMedix，多肽RLT药物已经在神经内分泌瘤、前列腺癌等适应症中展现出明确疗效与较好耐受性，成为核医学治疗真正走向临床主流的关键突破口。

随着多肽RLT向α核素、全新靶点和更复杂适应症的扩展，其产业化进程也面临诸多挑战：放射性原料的稳定供应、制造设施的特殊性、质量控制标准的再定义，以及放射性药品独有的物流时效性问题等，均对制药企业提出远高于传统小分子或生物药的技术门槛。

2、多肽为什么适合放射性标记？

在放射性配体治疗（RLT）中，配体不仅承担着药物靶向递送的功能，更直接影响放射性核素在体内的分布、清除速度和治疗选择性。多肽类分子凭借其独特的理化性质和生物学特性，成为迄今为止最适合与放射性核素偶联的配体形式之一，支撑了目前所有已商业化的RLT药物设计。

• 小分子结构，易于组织渗透与快速清除

多肽具有分子量小、构型灵活、组织穿透能力强的特点。相比于抗体类或大分子载体，多肽能够更迅速地抵达肿瘤组织并结合靶点，同时在非靶组织中迅速被代谢清除，降低非特异性辐射暴露。这种“快速结合—快速清除”的动力学特征是RLT安全性与治疗窗得以兼顾的基础。

例如dotatate和dotatoc 的多肽配体Tyr³-octreotate和Tyr³-octreotide是somatostatin（生长抑素）的合成类似物，能以高亲和力结合肿瘤细胞膜上的SSTR2受体。其相对较小的分子结构使得它们在静脉注射后能够快速分布至靶组织，并在注射后约 4–6 小时内达到靶向结合的最大摄取量，为后续成像或放射性治疗提供时间窗口。

• 易于化学修饰与螯合剂结合

多肽的结构合成具备高度模块化特点，便于在序列末端或中段引入功能性基团。这使其天然适配于与放射性核素连接所需的螯合剂（如DOTA、NOTA、macropa等）。

以DOTA为例，它可以稳定螯合¹⁷⁷Lu，²²⁵Ac和²¹²Pb等多种核素，而不影响多肽对靶点的结合能力。这一特点使得多肽-RLT药物具备良好的核素通用性，便于在α，β发射体之间灵活转换，推动RLT从诊断向治疗延伸，也奠定了theranostics（治疗+诊断）理念的实践基础。

• 标准化合成路径，便于产业化制备

不同于抗体类或重组蛋白药物需依赖细胞表达系统，多肽可以通过固相合成实现高纯度、可重复的批量制备。同时，其与放射性核素的标记反应大多可在自动化模块中完成，便于构建工业化生产平台。

3、代表性产品与管线进展：从核素选择到配体设计与靶点策略

多肽放射性配体药物的早期成功，源于其在靶点生物学、配体设计和放射性核素适配性方面实现了高度耦合。从首个上市产品¹⁷⁷Lu‑Dotatate（Lutathera®），到正在推进临床Ⅲ期的²¹²Pb‑Dotamtate（AlphaMedix™），这个领域已经形成了以多肽为核心构建的治疗体系，覆盖多个适应症与核素类别。

3.1多肽RLT的代表性产品概览

3.2多肽配体

这些RLT药物所采用的多肽配体，均为天然激素结构（如生长抑素、胃动素）或人工设计的小分子肽的基础上，通过氨基酸序列改造和螯合基团缀合而成，是放射性递送的关键决定因素。结构上，这些多肽配体体现了靶向性、生物稳定性与放射适应性的三重优化。

• Tate（用于Lutathera®）：基于Tyr³‑octreotate，来源于生长抑素14的C端片段，优化了对SSTR2的亲和性与体内稳定性；
  

• Tyr³-octreotide（用于Solucin）：在 octreotide 基础上将第3位 Phe 替换为 Tyr，提高对SSTR2与SSTR5的多重结合能力；
  

• Tate（用于AlphaMedix™）：为适配α发射体²¹²Pb而进一步修饰的Dotatate类似物，在高能核素负载下提升螯合稳定性与毒性窗口；

• PSMA‑617（用于Pluvicto®）：基于高亲和力的 PSMA 靶向肽段，结合 DOTA 螯合基团，适合 ¹⁷⁷Lu 放射标记，具有较好结合率与体内动力学；

• NeoB（用于NeoBOMB1）：基于胃动素释放肽（bombesin）结构的优化物，应用于 GRPR 高表达的前列腺与乳腺肿瘤成像及治疗。

配体的优化手段包括D-氨基酸引入、脂化、PEG化、环化构象固定与疏水/亲水平衡调节。这些策略不仅提升了与靶点的结合能力，也改善了药代动力学属性，是RLT疗效、安全性与适应症扩展的核心基础。

3.3 主要靶点与适应症分布

SSTR2（生长抑素受体2）

• 高表达于GEP-NETs（胃肠胰神经内分泌肿瘤）、肺类癌、垂体瘤

• 结合配体：Tyr³-octreotate、Tyr³-octreotide 等 somatostatin 类似肽，与Dota/Dotam 螯合形成标记物Dotatate、Dotatoc、Dotamtate

• 特点：肿瘤-非肿瘤表达差异大，内化效率高，是最早成功的RLT靶点。

PSMA（前列腺特异性膜抗原）

• 高表达于去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）
  

• 结合配体：基于 PSMA 小肽模拟物的结合配体，如 PSMA-617、PSMA-I&T 等

• 特点：表达稳定、背景低，是成像+治疗双重靶点。

GRPR（胃动素释放肽受体）

• 部分肿瘤异质性表达，尤其前列腺癌中呈现阶段性表达特点

• 结合配体：基于 bombesin 类肽段的 GRPR 靶向配体，如 NeoB、RM2 等

• 特点：早期开发阶段，预计未来扩展适应症；尚处于临床 I/II 期，需进一步明确其成像与治疗优势

包括 CXCR4、FAP、CAIX 等在内的新靶点正在快速推进开发，有望推动 RLT 从神经内分泌瘤等罕见病领域扩展至更广泛的高发瘤种，实现精准放疗的适应症拓展。

3.4 放射性核素选择与适配原理

每一种放射性核素在物理特性与治疗用途上都需与多肽配体的稳定性与靶向特性匹配：

选择¹⁷⁷Lu 这类 β^-粒子核素更适合处理肿瘤体积较大、分布广的情况；而 α粒子核素（如²²⁵Ac 和²¹²Pb）由于其穿透距离极短但线性能量高，适合用于微转移灶或抗药性强的实体瘤打击。

4、产业化挑战与未来趋势

尽管多肽放射性配体治疗已经通过Lutathera®和Pluvicto®实现商业化突破，但在进入更广泛肿瘤适应症以及纳入各国卫生体系前之前，整个赛道仍面临一系列产业化挑战。从核素供给、制造物流到监管机制、商业可及性，多肽RLT既依赖于生物药标准体系，又独具核药特有的高度交叉性复杂属性。

• 上游瓶颈：α核素产业能力严重制约产品开发

当前已商业化的多肽RLT主要基于β发射体¹⁷⁷Lu，该核素已有稳定产业供应链，如ITG和Nordion等供应商。但对于α发射体（如²²⁵Ac和²¹²Pb），全球产能仍极为有限：

多数α核素需通过加速器或铀靶辐照获得，产能无法快速扩增，这已成为限制新一代多肽RLT推进的关键因素。未来解决方案包括开发“生成器系统”（如²¹²Pb/²²⁴Ra generator）、扩大国家放射性平台开放度等。

• 制造与交付：GMP与辐射安全的双重要求

多肽RLT的生产既需遵循生物药无菌GMP流程，又需满足核设施操作规范，包括：

• Hot cell屏蔽单元：用于含放射性核素的螯合反应；

• 操作者防护系统：如手套箱（glove box）、遥控机械臂（manipulators）；

• 独立HVAC与放射废气排放系统；

• 批次内快速放行机制，因核素可能在数小时内衰变至剂量无效。

此外，²¹²Pb 这类核素半衰期仅10.6小时，要求成品药品在24 小时内完成合成、质控、放行与运输至患者手中，对冷链物流和区域分发能力提出极高挑战。这也促使行业发展出中心化 + 区域分装并行的交付模型。

• 监管通路与伴随诊断：未被充分标准化的灰区

目前欧美市场对放射性药物的审批机制尚未完全统一，尤其是涉及诊疗一体化（theranostics）产品时。一款治疗用RLT药物（如Pluvicto®）往往需要搭配一款相同配体结构的⁶⁸Ga PET影像制剂（如Illuccix®），两者之间的伴随诊断关系尚未在多数国家形成一体审批机制。中国、拉美等市场仍缺乏针对放射性药物的专门注册指导原则，审批路径模糊，进口品种准入周期长。

随着RLT应用从罕见肿瘤向肺癌、乳腺癌等主流瘤种扩展，诊断—治疗—支付的全链路规范化将成为推广关键。

• 未来趋势展望：多肽RLT的升级方向

在当前β核素+经典靶点组合的基础上，未来多肽RLT的创新将有望朝着更高的标准继续开拓：

• 靶点进化：从SSTR/PSMA向GRPR、CXCR4扩展

• 结构优化：多肽结构优化

• 核素升级：从¹⁷⁷Lu向²²⁵Ac/²¹²Pb扩展

• 自动化与去人化：Trasis模块、微流控自动合成平台，降低放射剂量暴露，提升一致性

• 本地化模型：小型放射药房 + 试剂盒模式（类似于Illuccix®“shake & bake”模型）

此外，在精准医学和免疫治疗交汇趋势下，多肽RLT未来有望与免疫检查点抑制剂、T细胞疗法等实现协同作用，在多瘤种中发挥广谱杀伤效应。

5. 结语：多肽RLT的价值与未来展望

多肽放射性配体治疗在过去十年间完成了从核医学边缘技术到精准抗癌主流模式的转变。以Lutathera®和Pluvicto®为代表的β核素药物，首次实现了放射性治疗与小肽靶向的临床融合；以AlphaMedix™、RYZ101等为代表的α核素产品，正在拓展出更高能效、更短路径、更强选择性的新一代放射精准治疗。

多肽RLT的成功并非依赖单一因素，而是建立在以下几个交叉领域的协同突破上：

• 靶点选择与配体设计：源自激素肽的结构重构，成功适配SSTR2、PSMA、GRPR等典型肿瘤受体；

• 放射核素与螯合体系优化：DOTA等平台型螯合剂支撑起多核素共用化战略；

• 工艺可控性与诊疗一体化：放射标记、稳定性控制、伴随成像一体推进；

• 疗效窗口优越：借助α放射性核素的高线性能量转移机制，即使在亚毫居（<1mCi）级别的活度下，亦可实现显著的肿瘤细胞消融效应。

尽管面临包括核素瓶颈、制造设施复杂、准入路径多头监管在内的挑战，但多肽RLT的基础平台价值已经得到验证。它不仅为传统难治实体瘤（如神经内分泌肿瘤、转移性去势抵抗性前列腺癌）带来可行治疗选项，也正在打开针对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等高发瘤种的新靶点空间。

从产业角度看，多肽RLT所代表的，是一种高度可控、适合标准化制造与区域分发的精密治疗平台。它不像细胞治疗那样个体化、资源密集，也不像传统放疗那样受限于设备与场景，但其系统药物+精准放射双特性使其兼具治疗深度与市场可及性，特别适合在全球范围内构建差异化商业模式。

随着α核素生产能力逐步释放、靶点拓展不断推进、试剂盒式交付模型愈加成熟，放射性配体疗法正逐步展现其在精准肿瘤治疗中的独特潜力，作为区别于细胞毒化疗、分子靶向治疗和免疫治疗的全新机制，正被越来越多研究视为肿瘤治疗的“第四极”，而多肽RLT近年来的商业化进展和临床数据，令业界普遍将其视为构建“第四极”的重要成员。

在这一体系中，多肽类RLT凭借分子量小、靶向性强、递送效率高以及成熟的合成路径，已成为当前RLT产品中最为成熟、临床管线最为丰富的构件类型。从已上市的Lutathera®和Pluvicto®，到一系列进入III期或注册阶段的α核素产品，多肽RLT的技术积淀与产业势能正逐步积累。

尽管其市场体量与适应症拓展尚处于起步阶段，但随着核素供应链、多肽配体设计及核药分发网络的持续完善，多肽RLT有望在未来十年内，进一步巩固其在RLT体系中的核心地位，并助推RLT整体迈向精准治疗的主流阵列。

Ref.

Why radiopharmaceuticals are gaining ground in the fight against cancer. Drug Target Review. 06. 06. 2025.

Radioligand innovators ushering in a new era of precision oncology. Companies to Watch 2025. Clarivate. 2025.

Peeling Back The Layers Of Radiolabeled Peptide Production. Pharmaceutical Online. 12. 06. 2025.