卵巢癌（Ovarian cancer）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，在全球女性癌症相关死亡中占据重要地位，其中高级别浆液性癌等亚型恶性程度极高，肿瘤常呈弥漫性生长，并易累及腹腔内多个器官，治疗难度大，致死率高，是妇科恶性肿瘤中复发率较高的类型之一。

尽管近年来诊疗技术有所进步，但约70%的卵巢癌患者在确诊时已处于晚期（III-IV期），而早期患者中，仍有部分会在治疗后出现复发转移。非晚期患者经规范手术联合化疗后，5年生存率约为40%-50%，但晚期卵巢癌患者的5年生存率仅为20%左右。因此，开发有效的治疗策略以提高患者生存质量、延长生存期，成为当前卵巢癌临床治疗与研究的迫切需求。然而传统治疗（手术、化疗、靶向治疗）的效果有限，急需新型治疗手段。细胞免疫疗法通过激活或增强机体自身免疫细胞的抗肿瘤活性，为卵巢癌治疗提供了新方向。

EIE、CAR-T和疫苗免疫细胞疗法

深圳市免疫基因治疗研究院（GIMI）开展的Engineered Immune Effecter Cells (EIE)免疫细胞疗法，利用患者自身的免疫细胞，以特定抗原刺激，于体外培养出具辨识特异性抗原能力的T细胞，制成高纯度、专一辨识以及具杀伤特异性之T细胞制剂。然后将T细胞制剂输注至患者体内，提高特异的免疫反应，达到治愈的目的。另外，研究院开展的四代带有安全机制的4sCAR-T疗法，则是通过基因工程改造患者自身T细胞，使其表达识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），从而精准靶向杀伤癌细胞。

在卵巢癌的治疗，除了针对转移复发进行根治外，重点也应该放在关注缓解后的预防与避免复发为方向。目前研究多聚焦于选择高特异性抗原靶点，如间皮素（Mesothelin）、HER2、CA125、叶酸受体α（FRα）等，为CAR-T 提供了特异性靶点。此外，树突状细胞（DC）与肿瘤抗原疫苗等疗法也在探索中，试图通过多维度激活免疫系统对抗卵巢癌。GIMI研究院开展了多项针对卵巢癌的创新治疗方案，提出了多个精准个性化方案（NCT02992210“Multicenter Trial of Phase I/II Studies on GD2 Positive Solid Tumors by 4SCAR-GD2”、NCT03184753“Interventional Treatment of Ovarian Cancer(OC) With OC Immunogene-modified T Cells(OC-lgT) ”、NCT03362606“Engineered Immune Effectors Against Ovarian Cancer”、NCT03535246“Tumor Associated Antigen-specific Engineered Immune Effector Cells (EIE) Against Cancer”），联合多种免疫细胞个体化治疗手段，来获得最佳治疗与预防复发的效果。

这里分享讨论一些近年来的治疗案例：

案例1 

一位34岁女性患者，在2014年9月确诊为透明细胞腺癌，及时接受手术治疗。 然而两年后病情出现持续恶化的迹象，检查后发现肝左内叶包膜下转移灶，肝右叶也新增了转移病灶，紧接着肝肾间隙又新见小结节阴影。在第二次病灶出现前后，患者经评估参与GIMI发起的免疫细胞治疗（EIE），并结合疫苗进行联合治疗，患者共输注13次EIE以及接受2次疫苗注射，并在此之后使用PD1抗体配合调节免疫，构建免疫防线。治疗过程中曾出现甲减情况，以及疫苗注射处有短暂红肿与发硬情形，但并未影响整体治疗节奏。在肿瘤基因疫苗注射5-6个月后，持续显现的肝小灶也完全消失。患者治疗后维持定期复查，整体情况稳定，没有发现肿瘤复发或进展的迹象。至今已超过9年，患者身体情况良好，仍继续定期检查。

图1：免疫细胞治疗及CA125数值随时间的进展

案例2

一位61岁患者，2015年因 “子宫腺肌症” 接受手术，意外发现卵巢肿块，病理检查确诊为高级别浆液细胞癌，临床分期为 FIGO IIIA2 期（pT3aN1aM0），肿瘤已侵犯盆腔外腹膜，且伴有区域淋巴结转移。随后接受全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术及盆腔淋巴结清扫术，术后及时开展辅助化疗，在之后的6年，伴随着肿瘤的转移，病情持续进展，患者坚持化疗和靶向药联合治疗。2023年参与深圳市免疫基因治疗研究院的临床治疗，采用精准肿瘤靶向的CD70/PSMA和Mesothelin抗原靶点的4sCAR-T 细胞治疗。治疗后身体并无不适（免疫因子风暴0-1级），治疗期间，CA125指标升高，根据体内CAR-T 细胞比例，提出联合DC疫苗治疗，并联合EIE靶向治疗，初次输注后身体状况稳定，二次输注后，CA125 指标趋势下降，病情得到有效控制。这期间同时进行DC疫苗注射，身体无不适，伴随CA125指数持续下降，继续进行了数次 EIE输注，期间CA125小幅上升，再次联合注射DC疫苗。后续联合使用VEGFR2 4sCAR-T细胞治疗，两年期间病情稳定，继续追踪与配合治疗观察。

图2：免疫细胞治疗时间轴

结语：

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，其中高级别浆液型癌等亚型恶性程度高、治疗难度大、致死率高，复发率也较高。多数患者确诊时已属晚期，生存率较低，传统治疗效果有限，因此急需新型治疗手段，细胞免疫疗法提供了新的治疗方向，包括利用患者自身免疫细胞制备的EIE细胞疗法、通过基因工程改造 T细胞的CAR-T疗法，以及联合DC与肿瘤疫苗等免疫疗法。

临床案例显示，细胞免疫疗法在卵巢癌治疗中展现出积极潜力：案例一34岁病患的透明细胞腺癌，在病情恶化出现转移后接受EIE免疫细胞联合疫苗治疗并持续使用PD1 抗体，后续多年复查，未发现肿瘤复发或进展，身体状况持续良好。案例二61岁的高级别浆液型癌患者，经传统治疗后病情进展，2023 年接受定制的CAR-T细胞治疗（靶向CD70/PSMA 和 Mesothelin）后无不适，配合DC 疫苗及 EIE治疗，显示CA125 指标下降、病情得到控制，后续虽 CA125小幅上升，但再次注射DC疫苗并接受新靶点（VEGFR2）的CAR-T治疗，并继续配合联合化疗治疗，病情得以控制。这些案例体现了创新细胞免疫疗法在卵巢癌治疗中扮演的联合治疗角色，为患者延长生存期带来了新的希望。