引言：认识“血癌之王”——多发性骨髓瘤

我们来聊一种被称为“血癌之王”的疾病——多发性骨髓瘤（MM）。这是一种发生在骨髓里浆细胞（一种免疫细胞）的恶性肿瘤。它狡猾地让这些浆细胞疯狂生长，产生大量“坏”蛋白质（单克隆免疫球蛋白），损害我们的身体，导致贫血、骨头被“掏空”疼痛、肾脏损伤等问题[1,2]。

虽然随着新药（免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂）的出现，患者生存期比以前大大延长了（近十年中位生存期甚至翻倍），但不幸的是，很多患者最终会对现有药物产生耐药，疾病复发，治疗陷入困境[3,4]。尤其是对于年轻患者，我们更希望能找到一种能让他们获得长期缓解甚至治愈的方法。

新武器登场：免疫治疗点燃希望

面对这个难题，科学家们把目光投向了人体自身的“抗癌战士”——免疫细胞。免疫治疗由此成为对抗骨髓瘤的新希望。其中，一种革命性的技术就是CAR-T细胞疗法。

目前，已有针对不同“标记物”的CAR-T疗法在治疗其他血液肿瘤（如淋巴瘤、白血病）中取得了惊人的效果。那么，对付骨髓瘤，哪些“标记物”最有效呢？研究发现，BCMA（在骨髓瘤细胞上高表达）[5,6]、CD38（骨髓瘤细胞上广泛存在）[7,8]、CD138（与浆细胞发育相关）[9]、GPRC5D（在骨髓瘤细胞上特异性高表达，与BCMA独立）等[10-12]，都是非常有潜力的靶点。深圳市免疫基因治疗研究院凭借在细胞免疫治疗领域深厚的转化应用技术积累和专业的科研团队，与多家医院合作，积极投入开展针对多发性骨髓瘤的个性化组合拳的治疗方案（NCT06429150 、NCT06435910 ），下面分享几个治疗案例。

精准出击：个性化“组合拳”CAR-T的惊艳案例

这里要重点介绍的，是一种更前沿、更个性化的策略——多靶点组合CAR-T疗法（4SCAR2.0）。它的核心理念是：根据每位患者骨髓瘤细胞表面独特的“标记物”组合，量身定制一套“组合拳”CAR-T治疗方案，一次使用多种不同的CAR-T细胞协同作战！

分享三位接受这种个性化“组合拳”CAR-T治疗的多发性骨髓瘤患者，他们都取得了非常好的治疗效果：

1. 患者K（41岁）： 诊断时病情严重，全身多处骨头被肿瘤“吃掉”，甚至有病理骨折。在接受含BCMA和CD19的CAR-T组合治疗后，体内癌细胞相关的“坏”蛋白指标持续下降，4周后就达到了严格意义的完全缓解（sCR）。后面补打了GPRC5D CAR-T，目前已持续缓解超过33个月！治疗期间仅有轻微短暂发热。

   
   
   

   
   

2. 患者A（63岁）： 曾接受过多种治疗和两次干细胞移植后复发，甚至进展成更凶险的浆细胞白血病。他的CAR-T“组合拳”瞄准了BCMA、CD19和CD317三个靶点。治疗后，血液和尿液中的异常指标稳步下降，4个月后也达到了sCR。后面补打了GPRC5D CAR-T后，已持续缓解30个月。治疗过程非常顺利，没有明显副作用。

   
   

3. 患者V（48岁）： 诊断时伴有严重的骨破坏和骨折。她的治疗方案最为复杂，先使用了BCMA单靶点CAR-T，之后又用上了“双靶合一”的CAR-T（一个联合打CD138和BCMA，加上另外联合CD19和CD22）。尽管治疗后出现了一些短暂的发烧、头痛、骨痛（轻度细胞因子释放综合征），但异常指标同样持续改善，4个多月后也达到了sCR，并持续缓解30个月。

   
   

从图中可以看出 CAR-T细胞在三位患者体内都成功扩增并持久存在，疾病指标随之下降直至趋于正常范围，这与良好的治疗效果密切相关。这种持久性正是我们对抗复发的希望所在！

为什么“组合拳”可能更好？

• 精准打击，避免漏网之鱼：只针对一个靶点，狡猾的癌细胞可能会“隐藏”或“丢掉”这个标记物（抗原丢失）来逃避免疫追杀。同时使用针对不同标记物的CAR-T细胞，形成“组合拳”，能大大降低癌细胞逃脱的机会。

  
  

• 个性化定制：每个患者的癌细胞“标记物”组合可能不同。通过检测（如免疫组化），为每位患者选择最合适的CAR-T组合，实现真正的“量体裁衣”。

  
  

• 深度持久缓解：研究显示，这种多CAR-T组合策略在患者体内扩增良好，并能长期存活，这为持续控制甚至清除癌细胞提供了保障。

  
  

这项研究的成功，也得益于几个关键策略：

1. 打好基础（桥接治疗）：在制备CAR-T细胞期间，使用化疗、靶向药甚至自体干细胞移植等作为“桥接治疗”，有效控制肿瘤负担，不让疾病在等待期间快速进展。

   
   

2. 把握时机：选择在患者病情相对稳定（不是快速进展期）时进行CAR-T回输，有助于减少严重副作用，让CAR-T细胞能在更好的体内环境中“安营扎寨”并“扩军备战”。

   
   

3. T细胞质量： 尽早采集并冻存患者自己的T细胞（在疾病早期或治疗初期），以备将来制备CAR-T时使用，这时的T细胞通常更年轻、更有活力。

   
   

结语：未来可期，照亮重生之路

这三个成功的案例，向我们展示了个性化、多靶点组合CAR-T疗法（4SCAR2.0） 在治疗多发性骨髓瘤，尤其是那些经历过多种治疗仍复发的患者中的巨大潜力。它不仅安全可行，更重要的是带来了深度且持久的缓解。

从过去只能延长生存期，到现在追求更深、更久的缓解甚至功能性治愈，CAR-T疗法为代表的新一代免疫治疗，正在为抗击“血癌之王”多发性骨髓瘤带来革命性的突破。随着研究的深入和治疗策略的不断优化，相信这种“组合拳”CAR-T疗法将惠及更多患者，照亮他们的重生之路！

参考文献：

[1] Kumar SK, et al. Multiple myeloma. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3:17046.

[2] Braggio E, Kortüm KM, Stewart AK. SnapShot: Multiple Myeloma. Cancer Cell. 2015 Nov 9;28(5):678-678.e1. doi: 10.1016/j.ccell.2015.10.014. PMID: 26555176; PMCID: PMC4864595.

[3] Kumar, Shaji K et al. “Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies.”Blood vol. 111, 5(2008): 2516-20. doi:10.1182/blood-2007-10-116129.

[4] Seckinger A, Delgado JA, Moser S, et al. Target Expression, Generation, Preclinical Activity, and Pharmacokinetics of the BCMA-T Cell Bispecific Antibody EM801 for Multiple Myeloma Treatment.Cancer Cell. 2017;31(3):396-410. doi:10.1016/j.c cell.2017.02.002

[5] Yu B, Jiang T, Liu D. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020 Sep 17;13(1):125. doi: 10.1186/s13045-020-00962-7. PMID: 32943087; PMCID: PMC7499842.

[6] Seckinger A, Delgado JA, Moser S, et al. Target Expression, Generation, Preclinical Activity, and Pharmacokinetics of the BCMA-T Cell Bispecific Antibody EM801 for Multiple Myeloma Treatment.Cancer Cell. 2017;31(3):396-410. doi:10.1016/j.c cell.2017.02.002

[7] Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma.N Engl J Med. 2015;373(13):1207-1219. doi:10.1056/NEJMoa1506348

[8] Deckert J, Wetzel MC, Bartle LM, et al. SAR650984, a novel humanized CD38-targeting antibody, demonstrates potent antitumor activity in models of multiple myeloma and other CD38+ hematologic malignancies.Clin Cancer Res. 2014;20(17):4574-4583. doi:10.1158/1078-0432. CCR-14-0695

[9] Guo B, Chen MX, Han QW, Hui F, Dai HR, Zhang WY, Zhang YJ, Wang Y, Zhu HL, Han WD, CD138-directed adoptive immunotherapy of chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells for multiple myeloma, Journal of Cellular Immunotherapy, Volume 2, Issue 1, 2016, Pages 28-35, ISSN 2352-1775, http://doi.org/10.1016/j.jocit.2014.11.001.

[10] Mailankody S, Devlin SM, Landa J, Nath K, et al. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med. 2022 September 29; 387(13): 1196–1206. doi:10.1056/NEJMoa2209900. 

[11] Xia J, et al. Anti-GPRC5D CAR T-cell therapy as a salvage treatment in patients with progressive multiple myeloma after anti-BCMA CAR T-cell therapy: a single-centre, single-arm, phase 2 trial.  Lancet Haematol. 2025 May;12(5): e365-e375.

[12] Yang X, Wang F, Yuan X, Yang B, Chen J, Cheng J, Liu G, Tang D, Xu X, Wang S, He Z, Liu Y, Li Y. Efficacy and safety of chimeric antigen receptor T cells targeting BCMA and GPRC5D in relapsed or refractory multiple myeloma. Front Immunol.2024 Dec 23:15:1466443.