肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约 85%，小细胞肺癌（SCLC）占 15%。传统治疗手段如手术、化疗、放疗在晚期肺癌患者中的效果有限，5 年生存率不足 20%。近年来，免疫治疗的发展为肺癌患者带来了新的希望，尤其是深圳市免疫基因治疗研究院（GIMI）开发的工程免疫效应 T 细胞（EIE）技术，和嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法的联合应用，在部分病例中显示出稳定延长生存期的潜力。

下面将深圳市免疫基因治疗研究院与合作医院对肺癌治疗的三个典型病例，探讨 EIE 和 CAR-T 联合治疗在肺癌中的临床应用及疗效（NCT03356808-Intervention of CAR-T against lung cancer、NCT03353428-Intervention of engineered immune effector cells against lung cancer、NCT03535246-Tumor associated antigen-specific engineered immune effector cells(EIE) against cancer）。

病例介绍

病例一：转移性肺腺癌患者的长期缓解

患者基本信息：男性，55岁，确诊为右肺上叶肺腺癌并纵隔淋巴结、双肺、骨转移（cT2aN2M1a），无法手术切除。

治疗经过：

初始治疗：确诊后接受吉西他滨 + 顺铂化疗1疗程，无明显改善；后续接受局部放疗。

EIE 治疗：通过肿瘤组织穿刺取检进行免疫组化染色，筛选高表达的 MAGE-A4作为抗原靶点，制备 EIE 细胞。制备期间同步进行放疗，输注 EIE 后联合PD-1抗体治疗。

疗效评估：输注后7天患者自觉肺部麻痛感，1个月后肿标下降，CT 显示肿瘤缩小；55天后气喘症状消失，后续定期CT检查显示肿瘤持续缩小，病情稳定超过3年。

机制分析：EIE细胞通过识别肿瘤特异性抗原MAGE-A4，激活细胞毒性 T淋巴细胞（CTL），直接杀伤肿瘤细胞。同时，放疗与PD-1抗体的联合应用可重塑肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润和活性，抑制免疫逃逸。

图一：治疗时间线与治疗后肿瘤标记变化曲线

病例二：肺腺癌患者的稳定控制

患者基本信息：女性，44岁，诊断为左肺下叶肺腺癌伴多处骨、胸水转移IV四期。

治疗经过：

初始治疗：20次脊椎2处放疗，肺部进行15次的SBRT放疗，期间服用靶向药，治疗改善不大，考虑转移瘤治疗后改变。

CAR-T联合EIE治疗：经过精准免疫组化染色术后肿瘤，确认抗原，采用靶向 Mesothelin 抗原的 CAR-T 细胞治疗，同时筛选 MUC-1，MAGE-A3 作为靶点，制备 EIE 细胞，输注CAR-T约1个月后进行EIE细胞短时间间隔的两次输注。

疗效评估：输注CAR-T后约一周时间，患者出现气喘、呼吸不畅，1 个月后气喘状况获得缓解，后进行EIE联合治疗，实施输注后第62天CT检查显示病灶较前缩小，左侧胸腔积液较前减少，病情得到稳定控制。

机制分析：改造 T 细胞使其表达识别Mesothelin 的CAR，CAR-T 细胞特异性结合肿瘤细胞表面抗原，激活T细胞免疫应答，直接杀伤肿瘤细胞。MUC-1为细胞表面抗原，MAGE-A3为胞内抗原，双重联合靶向可覆盖不同抗原呈递途径，可减少肿瘤转移/免疫逃逸。

图二：CAR-T联合EIE治疗时间线

病例三：肺癌术后复发患者生存获益

患者基本信息：男性，63 岁，肺癌术后复发（胸水和纵膈及肺门淋巴结）

治疗经过：

初始治疗：手术治疗，术后4次化疗，术后服用靶向药，培美曲塞+顺铂化疗。

CAR-T 联合EIE治疗：经免疫组化染色确认抗原靶点，采用靶向GD2抗原的CAR-T 细胞治疗，同时筛选MUC-1+MAGE-A4作为共同靶点，制备EIE 细胞，输注CAR-T约1个月后进行EIE细胞短时间间隔的二次输注。

疗效评估：输注CAR-T后约一周时间，患者出现发烧状况，1-2天发烧消退，一个月后进行EIE治疗，输注后身体有发热状况，持续2-3小时后恢复正常，实施输注后第118天CT检查显示病灶同前相仿，病情稳定半年以上。

机制分析：改造T细胞制备识别GD2抗原的CAR-T，可特异性结合GD2 阳性肿瘤细胞，释放细胞因子并直接杀伤肿瘤细胞。MUC-1/MAGE-A4 作为EIE靶点增强CD8+ T细胞免疫应答，弱化肿瘤细胞侵袭和转移的能力。

图三：CAR-T和EIE免疫细胞联合治疗时间线

结语：

GIMI研究院开展的创新型个性化EIE和CAR-T联合靶向免疫细胞治疗方案，在肺癌中的应用，为晚期患者提供了新的治疗选择。靶向EIE细胞可通过激活内源性免疫反应，杀伤肿瘤同时增强CAR-T细胞的浸润和活性；CAR-T 细胞可直接杀伤肿瘤细胞，与EIE二者形成互补。尤其是在转移性非小细胞肺癌中显示出稳定延长生存期的潜力。针对实体瘤的免疫细胞治疗，研究院已经开展数个创新治疗方案通过个体化联合治疗策略，进一步提高疗效。