2019年12月，阿斯利康的口服降钾药物“环硅酸锆钠散”（利倍卓）在中国获批上市。

它是高钾血症领域近60年来的首个新机制药物，能够在胃肠道内选择性“捕获”钾离子，不受钙镁干扰，1小时起效，48小时内让绝大多数患者血钾回到正常范围，还可用于长期控制，被多国和国内指南一致推荐。

由于晚期肾病、心衰等患者中高钾血症比例很高，这款药的市场潜力极大。2022年初纳入医保，同年院内销售额便突破1亿，而后增长迅速，24年已接近4亿，销售势头很猛。

图：环硅酸锆钠散院内销售趋势

一、原研布局

对于这样一款药物，上市之初，阿斯利康就在中国上市药品专利信息登记平台上登记了3件核心专利，分别是：

1、专利1：ZL201380055238.8

该专利核心权利要求保护一种硅酸锆组合物，其包含式（I）的硅酸锆，ApMxZr1-xSinGeyO m（该式（I）包含了产品活性成份为环硅酸锆钠分子式），并限定组合物需包含ZS-9和ZS-7，且不含可检测量的ZS-8。

针对这道门槛，理论上仿制药企业可以选择两条路去规避：

其一，对化学组成上进行调整，但复杂仿制药与原研的等效评价要求之一是化学组成相同，这一方向技术难度极高；其二，把组合物设计为不包含ZS-7，或包含可检测量的ZS-8，以跳出权利要求的框定。

2、专利2：ZL201480072530.5

这件同样保护硅酸锆组合物，但把栅栏又往里收了一步，要求组合物中 ZS-9 含量至少达到 95%，且不含具有特定 X 射线衍射图谱特征的 ZS-8。

对此，仿制药企业若想规避该专利，规避设计需调整ZS-9含量或引入ZS-8，技术可行性尚不明朗。

3、专利3：ZL201680059460.9

专利3与前两者不同，主要保护一种阳离子交换组合物，具体限定了阳离子交换组合物的制备方法。

这一个专利相对来说，技术特征较多，路径选择较宽，仿制规避性更强。

二、仿制围攻

对于这样的品种，仿制药企自然会有行动。

截止目前，已有湖南明瑞、海南先声、时森海（杭州）、河北仁和义康4家仿制药企业，提交了环硅酸锆钠散的上市申请。

其各自受理时间和专利声明，具体如下：

专利声明涉及两类，4.1类指中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药品相关专利权应当被宣告无效；4.2类指仿制药未落入中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药品相关专利权保护范围。

从已披露信息看，多数企业通过规避设计绕开了专利3，但对专利1和专利2，部分企业选择请求宣告专利无效（4.1类），部分企业则声称已规避专利（4.2类）。

事实证明，专利1和专利2的规避可行性存在争议，仔细盘点不同企业采取的不同策略如下：

总得来说，ZL201480072530.5（专利信息2）的无效挑战热度高于ZL201380055238.8（专利信息 1），可能因其规避难度更大。

部分企业（如正大天晴和成都国为生物）尚未提交该药品注册申请便对相关专利发起无效挑战，可能是为了提前评估专利稳定性或争取授权和解机会。

根据现阶段首轮裁判结果分析，专利无效的原因：

ZL201380055238.8（专利信息 1，第566397号无效决定）

涉案专利充分公开：合议组认定本领域技术人员基于涉案专利说明书中记载的内容能够制备得到相应的组合物，预期组合物具有降低血清K的作用，并且不含ZS-8能够减少对肾功能的影响。因此无效请求人认为涉案专利说明书不符合专利法第26条第3款（充分公开）的主张不能成立。

ZL201480072530.5（专利信息2，第584310号无效决定）

涉案专利的创造性：合议组认定涉案专利想要解决的技术问题为：提供有效治疗高钾血症同时减少尿液中锆水平以减轻肾损伤、以及降低醛固酮水平且避免副作用发生从而有助于治疗慢性肾病的ZS组合物。在面对这一技术问题时，证据2（WO2012109590A2）并未给出将组合物中ZS-9含量提升至至少95%且不包含ZS-8的区别特征引入证据2以获得涉案专利技术方案的技术启示。

综上，阿斯利康的利倍卓在国内登记了三件专利，其中ZL201680059460.9（专利信息3）因规避性强，多数企业通过规避设计绕开其保护范围；而ZL201380055238.8（专利信息 1）和ZL201480072530.5（专利信息2）则成为仿制药企业的重点围攻目标，尤其是ZL201480072530.5（专利信息2），目前，已有正大天晴、先声药业、国为生物等多家企业发起专利无效宣告请求。

尽管此前仿制药已经遭遇一次专利无效挑战失败，但阿斯利康能否像应对达格列净片专利挑战一样守住阵地，仍需拭目以待。

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