NK细胞的抗癌能力源于其表面两类关键分子：天然激活受体（如NKG2D、DNAM-1）和抑制性受体（如KIR家族）。当肿瘤细胞因基因突变或病毒感染而表达异常蛋白时，这些激活受体便会识别并结合这些"危险信号"，触发NK细胞的杀伤程序。

而CAR结构的加入，相当于为NK细胞装上了"导航系统"。通过基因工程改造，研究人员将单链抗体（scFv）与细胞内信号转导域（如CD3ζ、4-1BB）串联，形成人工受体。这种结构能特异性识别肿瘤细胞表面高表达的抗原（如CD19、HER2），并直接激活NK细胞的杀伤功能。

当CAR-NK细胞遇到目标肿瘤细胞时，其表面的CAR结构会像"钥匙"一样插入肿瘤细胞表面的"锁孔"（特异性抗原）。这一结合会立即激活NK细胞内的信号通路，促使细胞释放两种"致命武器"：

穿孔素与颗粒酶：这些蛋白酶会直接破坏肿瘤细胞膜，引发细胞凋亡。

细胞因子风暴：NK细胞释放干扰素-γ（IFN-γ）等信号分子，招募更多免疫细胞形成"联合剿杀"。

临床前研究显示，针对CD19的CAR-NK细胞在治疗B细胞淋巴瘤时，单次输注后患者肿瘤负荷显著下降，且未出现CAR-T疗法中常见的严重细胞因子释放综合征（CRS）。

除了CAR结构介导的直接杀伤，NK细胞还保留着其标志性的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）能力。当肿瘤细胞被单克隆抗体（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗）标记后，NK细胞表面的CD16受体（FcγRIIIa）会识别抗体尾部的Fc段，从而被"激活"并攻击目标。

这种机制与CAR结构的"精准打击"形成互补：

覆盖抗原异质性：当肿瘤细胞通过下调CAR靶抗原（如CD19）逃避免疫攻击时，ADCC效应仍可通过识别其他表面抗原（如HER2）继续杀伤。

增强抗体疗效：在抗HER2乳腺癌治疗中，CAR-NK细胞与曲妥珠单抗联用时，ADCC效应使肿瘤细胞杀伤效率提升3-5倍。

CAR-NK的"双模态杀伤"并非简单叠加，而是通过以下机制实现协同增效：

信号互补：CAR结构提供快速、直接的激活信号，而天然受体（如NKG2D）在肿瘤微环境中持续识别应激配体，维持NK细胞的长期活性。

代谢优势：CAR改造的NK细胞在体外扩增时，可通过ADCC效应利用抗体提供的"第二信号"，显著提升增殖效率。

肿瘤微环境突破：实体瘤中，CAR结构帮助NK细胞穿透基质屏障，而ADCC效应则通过招募巨噬细胞等免疫细胞，共同改造肿瘤微环境。

临床数据印证了这种协同效应：在针对复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的试验中，CD19-CAR-NK细胞治疗组的客观缓解率（ORR）达73%，其中完全缓解（CR）率高达64%，且无患者出现严重神经毒性或移植物抗宿主病（GVHD）。

CAR-NK细胞的"双模态杀伤"机制，完美融合了自然免疫的广谱性与人工设计的精准性。它不仅降低了细胞因子风暴等严重副作用的风险，还通过"现货型"细胞产品的潜力，大幅缩短制备时间并降低成本。随着基因编辑技术（如CRISPR）和iPSC诱导多能干细胞技术的进步，CAR-NK疗法有望在未来五年内成为肿瘤免疫治疗的主流选择，为更多患者带来治愈希望。