7月22日，美国FDA发布警告信，批评印度制药企业Glenmark在稳定性研究中未能妥善调查药品溶出度不合格的原因，引发业界广泛关注。

Glenmark 总部位于印度孟买，是一家国际化制药企业，业务涵盖仿制药、创新药和特种药品，在印度设有多个生产和研发基地，并在美国拥有全资子公司和生产设施。作为印度领先的国际化药企，其在美国仿制药市场份额较大，但近年来因质量体系问题多次收到美国FDA警告信并进行产品召回。

一、FDA警告信主要内容

2025年2月，美国FDA对Glenmark工厂进行了现场检查，发现多项严重违规行为。

FDA警告信指出该厂违反了美国《联邦食品、药品和化妆品法案》第501(a)(2)(B)条和21 CFR第210、211部分规定，具体问题包括：

未彻底调查溶出度不合格。 该厂生产的750mg长效氯化钾（Potassium Chloride Extended-Release）胶囊在长期稳定性测试中多次出现溶出度超标（即片剂溶出率低于标准），但Glenmark未能找到充分的根本原因。警告信提到，公司只归咎于原料药中某种不利因素，并在调查补充报告中指出配方中某生产工艺参数的调整可能相关，但未提供充分的科学证据验证这一结论，也未全面审查其他关键工艺变更。

2019年以来，该厂先前曾因原料、工艺和设备变更等多次被FDA检查指出可能影响药物性能，但此次检查发现溶出度问题的调查仍然不充分。FDA明确写道：“您公司的溶出度不合格调查未能充分确定原因，也未覆盖所有可能影响溶出的工艺因素”。

稳定性检测计划缺失。 FDA发现Glenmark没有按照规定及时完成长期稳定性样品的溶出度测试。警告信指出，该厂大批量稳定性样品的测试拖延严重，普遍超过规定时间三个月甚至更久才完成。正因如此，公司无法及时发现药品质量问题，延误了必要的召回。FDA举例称，长效氯化钾胶囊样品从抽样到发现溶出度不合格，竟然间隔了约100天。这直接导致患者用药安全风险增加：Glenmark直到2024年6月才对所有有效期内的长效氯化钾胶囊进行大规模召回，而在此之前，部分已上市产品可能已经存在安全隐患。

实验室方法缺乏验证。 在质量控制方面，FDA指出该厂对不少检验方法没有进行适当验证。例如，警告信提到一些用于鉴别和纯度检测的色谱方法未经过完整的验证或确认，也没有形成书面标准。公司虽然随后完成了一些滞后性验证，但FDA认为其汇报中缺乏对所有关键分析方法验证情况的覆盖，也未在未验证情况下的市场产品质量可靠性上提供充分论证。

FDA强调，没有经验证的方法无法保证实验室数据可信，从而严重影响药品质量评估的准确性。

其他违规要点。 除上述主要问题外，警告信还列举了配方更换、生产批记录缺失批次限定值、设备交叉污染风险等一系列问题。

检查员在信中明确，公司已经停止该工厂为美国市场生产长效氯化钾和另一种高致敏性药物，但要求澄清未来是否恢复生产，并提醒必须向FDA提交详细的纠正和预防措施（CAPA）报告。

最后，FDA要求Glenmark执行综合自查，确保全球运营符合要求，并建议聘请符合21 CFR 211.34规定的质量管理顾问帮助整改。

二、溶出度不合格与患者安全

此次警告信聚焦的长效氯化钾胶囊回顾背后，涉及的是非常严肃的患者安全风险。

2024年6月，Glenmark美国分公司宣布自愿回收114个批次该产品，公告明确指出“溶出度不合格可能导致血钾浓度过高（高钾血症），进而引起心律不齐甚至心脏骤停”。高钾水平可中断心脏正常节律，潜在致命；需要长期服用该药的患者，如患有心力衰竭或肾功能不全，则风险更高。

虽然Glenmark表示尚未收到上报的严重不良事件，但外界已经爆出疑似相关死亡案例。据媒体调查，至少有一名美国91岁患者在服用Glenmark长效氯化钾胶囊后不幸去世，而药品撤回通知竟迟至其去世三周后才寄达。

此外，据联邦资料显示，2023年下半年Glenmark共向FDA报告了8例在服用该胶囊后死亡的病例（尽管细节不足以证明因果关系）。FDA在警告信中未直接提及这些死亡报告，但媒体分析认为，这些情况可能与公司溶出度检测的滞后和失效有关。

在固体口服剂型的研发和质量控制中，溶出度测试是衡量药物在体外释放特性的核心分析方法。按照美国药典（USP）等标准，在模拟体液条件下对片剂或胶囊进行溶出度检测，以确认药物有效成分能否按预期速率释放并保持一致性。

简单来说，药物要发挥疗效，首先必须在体内崩解并溶出；溶出过程的快慢直接影响生物利用度，从而关联到疗效与安全性。对于缓释制剂，其溶出度测试需验证药物是否能够在长时间内稳定释放；若溶出率过低，则可能导致患者无法获得足够的药物浓度，影响治疗效果；反之溶出率过高又可能引发毒性。因此，此类药品须建立完整的溶出度检测项目并在稳定性中检测，作为质量控制和等效性评估的重要依据。

三、Glenmark以往的合规问题

Glenmark的此次问题并非孤立事件，而是其质量体系长期问题的延续。

过去几年，FDA已经多次针对该公司不同生产基地发出警告信：

•2019年，FDA检查了Glenmark位于印度喜马偕尔邦巴迪（Baddi）的工厂（FEI 3005757050），指出其未能充分调查产品离谱结果等偏差。当时发现该厂的皮肤用霜剂长期存在研磨感问题，拒放批次超过20批，但公司无法找出根本原因，调查方案也无法证明解决方案有效。FDA最终要求Glenmark对质量调查和CAPA体系进行彻底评估和整改。

•2022年11月，FDA检查了Glenmark位于印度果阿（Goa）的工厂（FEI 3004672766），发现该厂在实验室控制方面存在重大缺陷，未对关键生产过程实施充分的验证和质量控制（例如生产某凝胶剂时未充分验证工艺），也未按照程序进行色谱峰处理。同期，Glenmark在美国北卡州的Monroe工厂（原Novel基地）也收到警告信，该厂此前已主动召回了所有产品并暂停生产。

•除此之外，美国FDA还指出Glenmark在其他生产网络中的违规模式。例如，FDA2006年曾在印度古吉拉特邦Warnagarh工厂发现GMP问题，2018年FDA也对其美国新泽西公司进行了检查。FDA总结称：“多地反复出现的违规表明Glenmark全球生产体系的监督控制严重不足”。

结语

这封警告信及其背后的事件，对Glenmark乃至仿制药行业都有着警示意义。

首先，对Glenmark而言，FDA强调若公司不彻底整改，将“暂停”任何涉及该生产场所的新药品申请审批，严重者甚至可能“拒绝进口”该工厂生产的药品。

FDA还要求企业在重启生产前，提交所有CAPA落实证明并聘请独立顾问指导质量体系整改。目前Glenmark已承诺积极配合FDA并启动整改，但若整改不彻底，不仅会影响公司在美国市场的准入，还可能对全球供应链带来连锁反应。

从监管角度看，FDA对海外设施的检查力度也在逐步加大。由于疫情影响，FDA曾一度减少对海外工厂的巡检，这导致某些海外设施可能长期未被检查，直至发生多次召回后才被紧急检查。此次警告信表明FDA在仿制药质量问题上已主动出击，未来可能在原料和生产国监管上下更多功夫。

参考资料：

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/glenmark-pharmaceuticals-limited-708270-07112025

https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/glenmark-pharmaceuticals-inc-usa-issues-voluntary-nationwide-recall-potassium-chloride-extended

https://news.bloomberglaw.com/health-law-and-business/us-fda-issues-warning-letter-to-glenmarks-monroe-facility

文章来源：蒲公英Ouryao

原文链接： https://mp.weixin.qq.com/s/UfWY7uDJCD-r2AEt4gooxg

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