20世纪70年代初，免疫学的研究焦点集中在获得性免疫系统，特别是T细胞和B细胞如何通过特异性识别抗原发挥功能。然而，科学家们在实验中频频遭遇令人困惑的现象：一些没有T细胞、B细胞的小鼠，依然能抵抗某些肿瘤和病毒感染。

1975年，两篇几乎同时发表的论文揭开了谜底。瑞典卡罗林斯卡学院的Rolf Kiessling团队在《欧洲免疫学杂志》报告，他们在正常小鼠脾脏中发现了一类无需预先致敏就能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。同年，美国国家癌症研究所的Ronald Herberman团队在《自然》杂志独立描述了类似发现，并将这类细胞命名为“自然杀伤细胞”。它们表面没有T、B细胞的经典标记（如CD3、免疫球蛋白），因此最初被称为“零标记细胞（Null Cells）”。

颠覆性认知： NK细胞的发现打破了当时“特异性免疫是唯一抗癌防线”的固有观念，揭示了一条独立于T/B细胞的、快速反应的先天免疫杀伤通路。

NK细胞如何区分“敌我”？这个问题困扰了学界多年。其核心机制的理解，与多位诺贝尔生理学或医学奖得主的研究息息相关：

“丢失自我”假说与MHC的奠基性研究 (1980诺奖)：

1980年，Baruj Benacerraf、Jean Dausset和George Snell因发现“主要组织相容性复合体（MHC，在人类称为HLA）及其在免疫反应中的调节作用”而获奖。MHC分子是细胞表面的“身份标签”，负责将细胞内产生的肽段展示给T细胞识别。NK细胞识别机制的研究深受此启发。科学家们观察到，NK细胞倾向于杀伤那些MHC I类分子表达缺失或下调的细胞（如某些肿瘤细胞、病毒感染细胞）。这催生了经典的“丢失自我（Missing Self）”假说——NK细胞通过识别“自我”标记（MHC I）的缺失来锁定异常细胞。这一理论由瑞典科学家Klas Kärre在1986年系统提出。

抑制性受体与活化性受体的平衡 (后续研究)：

深入研究发现，NK细胞表面装备着一套复杂的受体系统，如同精密的“传感器阵列”：

抑制性受体（如KIRs、CD94/NKG2A）： 专门识别宿主自身正常的MHC I类分子。当这些受体结合到“自我”MHC I时，向NK细胞内传递强烈的抑制信号，阻止其杀伤。

活化性受体（如NKG2D、NCRs、DNAM-1）： 识别在应激、癌变或感染细胞表面异常表达的分子（如MICA/MICB、ULBPs、应激诱导配体等）。

NK细胞的杀伤决策，取决于抑制性信号和活化性信号的动态平衡。只有当抑制信号减弱（如“丢失自我”）且活化信号足够强时，NK细胞才会发动致命攻击。这一精妙的“双重保险”机制，确保了NK细胞在高效清除异常细胞的同时，最大程度避免误伤正常组织。

随着基础机制的阐明，NK细胞的临床应用潜力开始显现：

同种异体NK细胞输注： 研究发现，在造血干细胞移植（HSCT）中，供者来源的NK细胞不仅能促进植入、抵抗病毒感染，还可能产生移植物抗白血病（GVL）效应，同时不引起严重的移植物抗宿主病（GVHD）。这是因为NK细胞对“丢失自我”（受者白血病细胞MHC I可能异常）敏感，而对受者正常组织的杀伤受到供者自身抑制性受体（识别受者正常MHC I）的约束。

细胞因子疗法（如IL-2、IL-15）： 尝试在体内激活和扩增NK细胞，增强其抗肿瘤活性。虽然取得一定效果，但全身应用细胞因子常伴随显著的毒副作用（如毛细血管渗漏综合征），限制了其广泛应用。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）： NK细胞是介导单克隆抗体药物（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗）抗癌效果的关键效应细胞。抗体通过其Fc段结合NK细胞表面的Fcγ受体（CD16），桥接肿瘤细胞，触发NK细胞的定向杀伤。这凸显了NK细胞作为“免疫效应放大器”的重要角色。

这一阶段，NK细胞从实验室走向临床，证明了其作为独立效应细胞的治疗价值，但效力仍显不足，需要更强大的“武装”。

分子生物学和基因编辑技术的爆发，开启了武装NK细胞的“黄金时代”：

CAR-NK：赋予精准制导能力

借鉴CAR-T技术的成功经验，科学家将嵌合抗原受体（CAR） 引入NK细胞。CAR如同安装在NK细胞上的“制导雷达”，使其能特异性识别肿瘤细胞表面的特定抗原（如CD19、BCMA、GD2等），突破了对MHC限制和“丢失自我”的部分依赖。革命性突破发生在2020年： MD安德森癌症中心的Katayoun Rezvani团队在《新英格兰医学杂志》发表里程碑研究，脐带血来源的靶向CD19的CAR-NK细胞在复发/难治性淋巴瘤患者中展现出高缓解率（73%）且几乎无严重CRS/神经毒性的卓越效果。CAR-NK的“即用型（Off-the-shelf）”潜能（同种异体来源，无需个体化定制）和安全性优势使其迅速成为细胞治疗领域的耀眼新星。

基因编辑优化性能（CRISPR等）

基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）为精准改造NK细胞提供了强大工具：

敲除抑制性受体（如NKG2A、PD-1）： 解除肿瘤微环境施加的“刹车”，恢复NK细胞活性。

敲除CD38等分子： 减少NK细胞在治疗过程中的自相残杀（fratricide），提高其体内持久性。

增强趋化因子受体表达： 改善NK细胞向肿瘤组织的浸润能力。

改造代谢通路： 提升NK细胞在肿瘤缺氧、营养匮乏的恶劣环境中的适应性和战斗力。

细胞因子工程与共刺激信号强化

让NK细胞自分泌维持活性的细胞因子（如IL-15），无需依赖外源性注射，增强其体内扩增和持久性。

在CAR结构中整合更强的共刺激信号域（如4-1BB、CD28），提供更强的活化信号，提升杀伤力和持久性。

探索双靶点CAR或逻辑门控CAR设计，提高对肿瘤识别的精准度，降低脱靶风险。

TCR-NK：解锁胞内靶点新维度

最新的前沿是将T细胞受体（TCR） 引入NK细胞，赋予其识别由MHC分子递呈的细胞内抗原（如肿瘤特异性新抗原、癌睾丸抗原）的能力，极大地拓展了可靶向的肿瘤抗原范围，为攻克实体瘤带来新希望。

从40多年前显微镜下身份不明的“零标记细胞”，到如今基因工程加持下精准高效的“抗癌战士”，NK细胞的进化史是一部不断挑战认知、融合创新、造福患者的壮丽篇章。诺贝尔奖级的基础研究，为其识别机制和调控原理奠定了坚实的基石；而基因工程技术的飞速发展，则为其插上了腾飞的翅膀。