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在肿瘤免疫治疗领域，抗体药物长期以来扮演着主导角色。无论是单抗、双抗还是融合蛋白，它们凭借强大的功能模块组合能力，在实体瘤治疗中构建出一个又一个成功范式。相比之下，多肽药物则更多地徘徊在内分泌疾病、自身免疫、罕见病等边缘地带，很少涉足非激素依赖型肿瘤主战场。但这一格局正在被打破。

1. BT7480：多结构域肽药的结构设计革命

在WIPO最新公布的专利 (WO2025125648) 中，人们领略到了最新一代大环肽的结构特征。由英国 Bicycle Therapeutics 开发的BT7480大环肽采取了非常特殊的三环结构，强烈地透露出了未来环肽朝向抗体常规适应症方向进军的信号。

BT7480 的出现，为多肽类药物未来在结构复杂性与机制功能性的融合的设计理念方面提供了一个范例。BT7480这款肿瘤靶向免疫激动剂，不同于传统意义上的环肽，也不同于融合蛋白或抗体偶联体。它采用了三个功能区分明确的环肽结构域，通过化学连接，构建出一个具备肿瘤靶向与免疫激活双重能力的偶联结构，在结构布局上，逼近甚至重构了双抗机制。

BT7480 的分子由两个靶向 Nectin-4 的环肽结构域，以及一个激活免疫系统中 CD137的环肽结构与组成（图1）。Nectin-4 是多种实体瘤中高度表达的细胞黏附分子，而 CD137 是表达于激活T细胞表面的共刺激受体。BT7480 通过这种设计，实现了精准肿瘤识别与局部免疫激活的功能协同。它不像 GLP-1/GIP 类多受体激动剂那样将功能集中在一个核心肽段中，而是借助物理结构域分离的方式，将各自功能在分子中清晰划分，构建出类似双抗结构逻辑。

图1. BT7480化学结构。（图片来源：WO2025125648）

BT7480 的分子设计代表了一种新一代 CD137 激动策略，其设计核心在于结合小分子环肽的靶向精度与免疫激活功能的分离控制。CD137作为 TNF 受体家族成员，是活化 T 细胞与 NK 细胞上的关键共刺激分子，长期被认为是有前景的肿瘤免疫激动靶点。CD137 是一个已验证的免疫治疗靶点，其在 T 细胞、NK 细胞以及其他免疫细胞上表达。CD137 的激活依赖三聚体形式的聚合。然而，传统 CD137 激动抗体在临床上屡屡受阻，主要原因在于其难以将治疗效应与肝毒性分离，系统性激活引发的肝损伤成为开发瓶颈。通过噬菌体展示筛选、亲和力成熟及化学结构优化，研究人员获得了能够结合 CD137 的lead环肽分子CD137，随后将其与一个识别 Nectin-4 的另一个环肽分子连接。进一步的化学优化最终产生了候选分子 BT7480。

图2. CD7480设计思路。（图片来源：Bicycle Therapeutics ）

BT7480 所采用的 TICA（Tumor-targeted Immune Cell Agonist，肿瘤靶向免疫细胞激动剂）策略，通过将Nectin-4 靶向肽与 CD137 激动肽拼接成单一分子，使其在肿瘤组织中实现局部免疫激活。Bicycle 技术平台所合成的这些环肽分子结构小巧（仅4–8 kDa）、构象刚性、选择性强，具有可调节的药代特性，尤其依赖肾脏清除路径，避免了抗体类药物中常见的肝蓄积问题，从而有效去风险化CD137 激动机制中长期困扰的毒性问题（图3）。

功能上，BT7480 在人 PBMC 与肿瘤细胞共培养体系中显示出极强的CD137 激动活性。在小鼠肿瘤模型中，BT7480 显著促进 T 细胞浸润，并诱导细胞毒性基因表达；采用间歇给药的策略可使肿瘤完全消退，且动物对再次接种肿瘤具有免疫记忆，显示出 CD8⁺ T 细胞依赖的长期保护效果。在非人灵长类动物中，BT7480 展现出剂量线性药代动力学特征，最高可耐受剂量达10 mg/kg，且未引发肝酶或炎症因子升高，进一步验证其良好的安全性。

BT7480 的结构不仅仅是功能叠加，更是空间构象上的有序分布。两个 Nectin-4 模块提供多价结合能力，有助于药物在肿瘤组织中聚集与驻留；而 CD137 模块则负责在肿瘤微环境中识别活化的免疫细胞，诱导局部免疫激活反应。这种设计让 BT7480 既具备靶向性，又能增强免疫渗透力，与传统 TME 激动剂不同，它并不依赖全身性免疫扩增，而是力求在肿瘤局部启动可控、精准的免疫反应。在一定程度上借鉴了PROTAC药物的作用原理，只不过PROTAC中的靶向域和泛素招募域在BT7480中都由多肽来承担。因此将BT7480视作PROTAC机制的延申也并不为过。

图3. BT7480在分子结构空间布局上优于体积更大的生物药。典型的免疫细胞受体复合物（如 TCR 与 MHC 的结合）在细胞间形成约 140Å 的距离。BT7480分子展示了与传统双特异性抗体类似的空间排列方式，但体积更小，布局更灵活，有助于实现更优的免疫细胞激活构型。（图片来源：Bicycle Therapeutics）

2. “以小博大”，多肽向多特异性抗体的靠拢

在结构设计上，BT7480 已体现出多肽dendrimer结构。虽然其官方称谓为bicyclic conjugate。Dendrimer多肽药的核心优势，在于其可通过模块拼装形成多功能集成结构，既具备多特异性抗体药的功能复合潜力，又保持多肽分子的柔性与穿透性。BT7480 就是在这种结构理念的基础上，走出了第一步。

在功能机制上，BT7480 与双特异性抗体的确展现出高度相似性：两者都试图将靶向不同靶点的结合域整合在一个分子之内。BT7489将肿瘤靶向与免疫激活功能整合于单一分子中。但在分子模态上，BT7480 与双抗存在本质区别，其差异不仅体现在结构大小上，更延伸至构象控制、药代行为、靶向精准度与安全性管理等多个维度。

双抗作为蛋白质类生物大分子，通常分子量在50–150 kDa之间，其结构复杂、表达系统受限，且由于体积庞大，往往受限于肿瘤组织中的渗透性，尤其在实体瘤微环境中，常面临浸润不足与组织分布不均的问题。此外，许多双抗构建方式（如 IgG-scFv 或二价二特异构型）在激活免疫信号的同时，也容易导致系统性免疫副作用，特别是肝毒性等器官非特异性反应，CD137 激动类抗体的失败即是其中典型案例。

BT7480 采用完全合成的小分子环肽模态，整体分子量仅为7213Da，具备极强的组织穿透能力与快速清除特性。其机制关键在于，通过将 CD137 激动肽与 Nectin-4 靶向肽模块连接成一个“局部免疫激动体”（TICA），实现激活信号仅在肿瘤局部发生，从而大幅降低系统性毒性风险。相较于双抗的 Fc 介导长半衰期与肝聚集倾向，BT7480 依靠肾清除，暴露更可控，安全窗口更宽，适合通过间歇性给药（pulsatile dosing）策略达到“激活而不溢出”的理想状态。

更重要的是，BT7480 的模块化结构允许精细调节空间构象。根据机制模拟，Bicycle TICA 形成的细胞间距离约为 140Å，恰与 TCR–MHC 接触界面等免疫突触关键区域相匹配，功能布局更为紧凑高效。相比之下，双抗在设计时往往受限于天然 IgG 框架，空间排布较为固定，灵活性不足。

BT7480 代表了一种全新的免疫激动模态：非抗体、非细胞、可工程化的小分子环肽构建体。它保留了双抗“靶向+激活”的核心机制目标，但在体积控制、组织可达性、毒性管理与合成路径方面，展示出高度差异化优势。随着合成工艺、穿膜调控与结构优化能力提升，BT7480 所代表的 Bicycle TICA 模态或将成为替代双抗的一种可持续策略。

这一策略也得到了国际同行的广泛关注。类似结构体正在多个平台公司中被探索，如 PeptiDream 构建的多肽-小分子混合树状结构、Bicycle探索的其他免疫靶点组合，以及近年来部分科研团队利用环肽连接递送单元、免疫调节域、成像探针的设计尝试，都验证了peptide dendrimer趋势的技术可行性。BT7480 是其中率先进入临床验证、且获得初步机制成功的先导者。

3. 见贤思齐，多肽向实体瘤深度进军

BT7480 的另一个重要突破，体现在其适应症布局的“正面突围”。纵观目前已上市或进入临床的多肽类抗肿瘤药物，绝大多数都集中于激素依赖型肿瘤，如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌等（表1）。这些药物大多基于 GnRH 类激动剂或拮抗剂，如relix和relin系类，例如degarelix, triptorelin, goserelin等，其作用机制围绕“下丘脑-垂体-性腺轴”进行调节，实质上是一种内分泌控制的治疗思路。

表1. 上市多肽肿瘤药物总览

这种模式本质上属于“围城打援”，并非直接攻击肿瘤，而是通过抑制体内激素水平间接削弱肿瘤的生长驱动因子。这一策略虽然在早期内分泌敏感性瘤种中取得成功，但在更广泛的实体瘤，特别是非激素依赖型肿瘤（如肺癌、头颈癌、三阴性乳腺癌等）中却明显力有未逮。

BT7480 的靶点选择彻底跳脱了这一限制。它通过识别 Nectin-4这样一个在多种“冷瘤型”实体瘤中高度表达的细胞黏附分子，实现精准肿瘤定位，并在该基础上启动局部 CD137 共刺激信号，激活 T 细胞免疫应答。在临床试验中，BT7480 已在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、宫颈癌、肛管鳞癌、头颈鳞癌等多个典型“非激素依赖型”瘤种中观察到初步疗效，部分患者疾病稳定时间超过8个月，显示出其在复杂实体瘤中的机制通用性与组织渗透能力。

2024 年 ESMO 年会公布的 BT7480 I/II 期研究数据显示，在 39 名晚期 Nectin-4 阳性实体瘤患者中，BT7480 展现出良好的安全性和初步疗效。研究涵盖了包括非小细胞肺癌（NSCLC）、宫颈癌、头颈癌、肛管鳞癌等多个非激素依赖型实体瘤，患者中位治疗线为 4，69% 为 ECOG 1 分。BT7480 每周静脉给药，剂量范围为0.002–3.5 mg/kg，未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达，5% 的患者出现 ≥3 级不良反应，常见副作用为疲劳和头痛。2 例宫颈癌患者出现未确认的部分缓解，3 例（2 例 NSCLC 和 1 例肛管鳞癌）疾病稳定时间超过 8个月。药效学方面，从 0.15 mg/kg 起即能实现 CD137 靶点饱和，而 1.3 mg/kg 剂量则可诱导 sCD137、CXCL9、CD4⁺ T 细胞等免疫活化标志物升高，呈现出典型的剂量依赖效应。这种靶点结合与免疫激活双信号的同步增强，为 BT7480 的机制设定提供了生物学实证。

这一数据意义重大。长期以来，多肽类药物被认为更适用于激素通路清晰、受体表达稳定的小瘤种，例如神经内分泌瘤、垂体瘤、前列腺癌等。而 BT7480 首次在非激素依赖性大瘤种中，特别是在NSCLC 等临床难度较高的适应症中展示出持久疾病控制，打破了肽药“不可用于主流实体瘤”的固有印象。

这意味着肽药不再仅限于“内分泌调节”这个相对封闭的适应症圈层，而是有望进入免疫主导的抗癌真面战场。BT7480 所展现的这种“正面激活+靶向控制”的新机制，打开了肽药从“围城打援”向“主动突击”的战略转型窗口。在抗体类药物受限于穿透性与毒性管理的背景下，这类环肽构型药物或将在实体瘤免疫治疗中构建出一条新的打击通道。

4. 允公允能，BT7480开拓多肽药物未来边界

BT7480 对于多肽药物设计平台化潜力的影响有可能是里程碑性的。从结构出发，其多结构域架构本身就具备扩展能力，不论是增加靶点数量，还是添加新的功能模块，都拥有良好的物理基础与化学空间。

一方面，其结构可拓展至 PD-L1、TROP2、EGFR 等肿瘤标志物靶向模块，也可引入 OX40、STING 等新的免疫激活单元，构建三靶点甚至四靶点共激活平台。另一方面，通过引入穿膜肽序列、结合 siRNA 或 mRNA 递送单元，甚至通过纳米材料偶联诊断分子，BT7480 所代表的结构框架可进一步拓展至递送、成像、治疗一体化的多模态肽药体系。

此外，其 13–16 小时的半衰期、每周一次给药方案以及剂量依赖型药效学曲线，为其后续 PEG 化、脂肪酸缀合等长效策略提供了可实现的路径，也为开发皮下注射、缓释微球等给药形式打下了稳固的技术基础。

BT7480不仅是一款独特的肽药原型，更是肽类药物进化路径的重要信号。在它身上，我们看到多结构域、多机制整合的设计思路正在重构人们对多肽药物理性的认知。从空间构象的有序组织，到功能模块的拼接协同，它所代表的是一种肽药工程逻辑的觉醒：肽类药物不仅可以精准靶向、免疫激活，更可以承担组合机制与平台式结构的使命。

更具变革性的是，BT7480打破了肽药在肿瘤学领域长期囿于激素依赖型疾病的固有印象，在非激素依赖性实体瘤中展现出机制明确的临床活性信号。这一突破对整个肽药行业的影响是深远的。它提示我们，未来肽药的适应症疆界将不再被疾病类型所固化，而是取决于其结构组合能力与机制设计深度。

从BT748出发，我们可以预见三大趋势：

• 多肽药将持续向更复杂的结构拓展，不再满足于单一环肽或直链修饰，而是发展出树枝状、多域、拼接式架构，形成类抗体但非抗体的功能体系；
  

• 适应症领域将从内分泌、自免扩展至实体瘤、脑部疾病、免疫微环境调控等高壁垒场景，尤其在免疫激活、靶向递送、肿瘤渗透方面构建新的非抗体解决方案；
  

• 多肽药物将以平台为单位发展，不再以“一个分子对一个靶点”的方式推进，而是围绕结构框架拓展多种靶点组合、机制嫁接、功能延伸的系统化开发模式。

未来的多肽药物，不仅会在结构上更加复杂和模块化，更会在功能与适应症层面走向“系统性集成”。BT7480是这个新纪元的探路者，而它所开启的道路，或将成为肽药领域的下一个黄金十年。从 BT7480 的出现可以看出，多肽类药物的发展已不再满足于“稳定性更强”和“受体结合更紧”的传统优化思路，而是在结构构型、功能分区、机制组合方面形成了新的体系。

它所引领的，不是一类药物，而是一种全新的肽药结构范式。通过多结构域拼接、多靶点组合与免疫机制联动，BT7480 展现出肽药物向结构平台化演进的强烈趋势。它打破了多肽无法用于复杂实体瘤的传统束缚，也为肽药在递送、长效、融合治疗等方向的创新打开了空间。未来，我们可以想见一个由多结构域肽药组成的治疗体系，不再依赖抗体构型，也能完成靶向识别、免疫激活、递送调控等复合任务。

BT7480，是这个体系的起点。虽然前驿迢迢波淼淼，但制药行业正是依靠很多这样“明朝又是孤舟行，愁见河桥酒幔青”的孤帆远影换来的海阔天空。

Ref.

WO2025125648-Bicyclic Peptide Complex For Use In Treating Cancer. 19. 06. 2025.

Bicyclic peptide for cancer treatment. DrugPatent-in-last-14days Linkedin. 03. 07. 2025.

Repash, E. et al. BT7480, a novel fully synthetic tumor-targeted immune cell agonist (TICA^TM) induced tumor localized CD137 agonism. Bicycle Therapeutics. Retrieved on 05. 07. 2025.

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