低温过冷和可控成核好似一对黄金搭档，先将药液降温至理论冰点以下，使药液暂时保持过冷液态，再通过控制药液的降温速率，使药液在数秒内转化为固态，药液同步结晶、均匀成核，得到的产品内部结构均一、性状一致。

1、低温过冷

过冷属于预冻阶段的一种特殊的物理现象，这时的药液已经处于理论冰点以下，但并未立即形成冰晶，而是暂时保持过冷液态。这时的过冷液态药液处于亚稳状态，若进一步降低温度，则会迅速生成冰晶转化成固态。

低温过冷通过控制降温速率和保温时间，可以使瓶内不同部分的药液、冻干机同一板层不同位置的药液、不同板层不同位置的药液处于均匀的低温过冷状态，最大程度的降低药液内部的温差，然后再进一步降低温度，使产品在短时间内冻结，这样得到的产品性状一致、内部结构均一。

在常规预冻过程中，由于板层的热（冷）温度自底层药液向上传递，这样就导致了不同位置的药液受冷程度不一致，形成的冰晶大小、数量不一样，制备的产品性状和内部结构也就不均一，冻干机同一板层不同位置的产品、不同板层不同位置的产品差别就更大了。

低温过冷的目的在于缩小药液温差，使产品可以几乎同时均匀成核，形成均匀细小的冰晶，提高后续干燥效率，制得的产品内部结构均一、性状一致。需要注意的是，药液浓度越高、瓶装药液高度越高、瓶子直径越大则需要更长的时间用于低温过冷，反之，药液浓度越低、瓶装药液高度越低、瓶子直径越小则需要较短的时间用于低温过冷。

低温过冷工艺：

2、可控成核

可控成核是指通过一定的技术使处在预冻阶段的产品按照预期的目的形成晶核，并控制冰晶的大小、数量及分布，从而获得性状一致、结构均一、稳定性更好的产品。

可控成核包括冰雾诱导可控成核和低温过冷可控成核，两种可控成核技术的共同之处在于都需要药液低温过冷。

冰雾诱导可控成核是先将药液低温过冷至低于其平衡凝固点，使药液处于过冷液态，再降低前箱压力至大气压以下，通过前箱内外压力差将经冷氮气冷却的水蒸气所形成的冰雾引入腔室，在压力差的作用下形成冰雾落到药液表面，结合温度控制，诱导处于过冷液态的药液快速成核。

低温过冷可控成核简化了冰雾诱导可控成核的操作工艺，使其在普通冻干设备上也可以实现，低温过冷可控成同样先将药液低温过冷至低于药液的平衡凝固点，使药液处于过冷液态，再通过控制降温速率使处于过冷态的药液在数秒内由过冷液态转化为固态，从而达到可控成核的效果。

冰雾诱导可控成核工艺：

低温过冷可控成核工艺：

3、可控成核的优点

（1）可控成核通过低温过冷工艺可以使产品均匀成核，形成的冰晶在数量、大小、形态及分布上相对均一，冻干制得的产品内部结构均一、性状一致。

（2）一些特殊产品如多肽、蛋白质、细胞等生物活性物质，其活性与空间构型密切相关，若采用常规预冻工艺，药液成核时间不一致，导致形成的冰晶在数量、大小、形态及分布上差异较大，体积过大、形态尖锐的冰晶可能影响产品的空间构型进而影响产品的活性。采用可控成核工艺形成的冰晶细小均一，可以大幅度降低冰晶对多肽、蛋白质及细胞等生物活性物质的机械损伤。

4、可控成核工艺能解决的问题

（1）缩短冻干周期、改善产品外观

产品：药物类型：小分子化药，西林瓶：30ml，药液：15ml；

常规冻干工艺：

可控成核-预冻退火工艺：

理化检测：

从冻干周期来看，可控成核-预冻退火工艺比常规冻干工艺缩短了18 h，而且制得的产品性状一致、结构均一，两种冻干工艺所制产品的水分、复溶时间及含量无明显差异，可控成核-预冻退火工艺在瓶装药液高度较高、瓶子直径较小的产品冻干上显示出了独特的优势。

（2）保护产品活性

产品：药物类型：高分子多肽，西林瓶：5ml，药液：2ml；

常规冻干工艺：

可控成核工艺：

理化检测：

从冻干周期来看，可控成核工艺比常规冻干工艺延长了3 h，两种冻干工艺所制得产品的外观、水分及复溶时间无明显差异。

常规冻干工艺所制得产品的含量为96.7%，可控成核工艺所制得产品的含量为100.3%，含量差异显著，可能是由于常规冻干工艺在预冻阶段的成核时间不一，所形成的冰晶大小、形态及分布差异过大，体积过大、形态尖锐的冰晶破坏了产品的空间构型，导致产品的生物活性遭受到了机械损伤。

可控成核工艺形成的冰晶细小均一，未对产品的空间构型产生破坏性影响，对产品的生物活性起到了保护作用。

5、总结

可控成核工艺通过控制成核时间，使所形成的冰晶在数量、大小、形态及分布上相对均一，冻干制得的产品内部结构均一、性状一致。

可控成核工艺在冻干药液高度较高的产品和一些特殊产品如多肽、蛋白质、细胞等生物活性物质的冻干上具有着独特的优势。

6、参考文献

1. 凌伟佳.在冻干循环的冷冻过程中利用来自冷凝霜的压差冰晶分布的受控成核.

2. 陈帆,柴宏栋,郑职彬,等.一种通过超声振荡诱导成核的冻干结构及预冻方法.

3.李娜, 桂江洋, 史宣宇. 一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺.

4.真空冷冻干燥-预冻方式的选择，大3B教主.

5. 真空冷冻干燥-注射用蛋白多肽制品的CMC思路2，大3B教主.

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