近期，一则“某类药品企业在临床试验中给受试者发放健身卡”的传闻，在业内引起讨论。

一部分讨论者认为，这反映出我国部分临床试验仍存在“双盲不盲”、挑选患者等问题，并间接影响到国外监管机构我国临床试验的认可度。

但这种观点不代表行业的普遍态度。多名临床从业者称，自2015年7月22日食药监局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查的公告》后，GCP（药物临床试验质量管理规范）原则已在业内被贯彻。

这意味着，无论是在试验中如何保持盲态，还是严格执行入组患者标准，从药企到药监部门，都有一套较为成熟的运作和纠偏体系。

“722”十年，这临床研究质量不断提升的十年，也是中国创新药发展的十年。

当数据质量不再是被质疑的问题，而成为一种被默守的共识和原则，临研行业也迎来新的瓶颈：

当资源过于集中、行业进入下行期，质量如何被进一步守护？

当中国biotech的BD成为主流，积累海外临床运营经验能力所需的订单和资金，要到哪里去寻求？

一、“可操作空间不大”

临床从业者介绍，在临床试验的方案设计上，药企和临研机构一般会和药监部门保持密切沟通，包括IND、每一期临床试验开展之前等节点，“不大可能冒着方案不通过的风险，不沟通就自己去做了”。

业内人士认为，基于统计学设计出临床试验方案，包括设置出严格的入组标准后，“可操作空间不大”。许多公司开始还采用AI帮助设计方案、筛选病人。

很难想象“公然违反GCP”的情况会再出现，“监管严格，好好做都不一定能批”。NDA之后，药监部门的核查组“来了第一步就是查筛选失败和随机化分组”。如果研究者将不符合标准的患者纳入进来，违反了规定，则需要承担相应的责任，“一般研究者不愿意去冒这种风险”。

此外，药监部门还会定期公开通报批评临床试验数据质量出现问题的医疗机构。这种通报对医院声誉造成影响，也能进一步达到监督效果。

关于盲态保持，有临床从业者表示，在做试验设计时就要尽可能考虑到相关的情况，比如包装、和对照药不良反应谱的明显差异。“和药监部门沟通时，也要把这些想法提出来”。

而随着试验进展，如果仍出现盲态无法继续维持的情况，也不是完全不能接受和无可补救，可以考虑提前揭盲、变更统计分析方案，“可以在中期分析时明确提示一下”“主要的指标如果不是那些随访周期特别长的，提前揭盲问题不大”。

对于GLP1这类效用和不良反应都十分明显的药物，若与安慰剂对照，保持盲态会是一种新的挑战。从业者认为，在不久的将来，关键临床采用GLP-1与安慰剂对照的设计，是否能够得到药监部门的认可，将存在巨大不确定性。

而对于“挑选病人”，有从业者承认，在肿瘤、自免、代谢等竞争激烈的领域，在方案框架之内，“大家或多或少都会考虑入组患者的基线状态”。

一类典型的情况，是挑选一些身体基础条件较好、不易出现不良反应的患者，脱组（提前离开试验组或对照组）的概率也会低一些。

这时，临床试验中的患者有可能能够耐受更高剂量的药物。真实世界中，医生则会为了规避毒性反应，主动为患者减小药物剂量，药物的有效性也受到影响。这种情况往往发生在ADC这类不良反应较为明显的药物中。

另一类典型的情况，是挑选被认为更可能出现阳性反应的人群。如果临床试验患者整体样本量较小，成药时，此种操作则有可能成为影响药物真实有效性的“混杂因素”之一。

但以上结果只是理论上有可能会发生。现实中，在竞争激烈的领域，几乎没有项目能够任意挑选患者，大多数适应症的患者资源都是紧张的，“好不容易有一个大概符合入组标准的，都会考虑入，能入则入，能入组才是第一位的要求”。

虽然这两年处于行业下行周期，有不少药企砍掉管线甚至公司关停，但在临床从业者看来，这些关停的多数都是较小型的biotech，项目也大部分是早期的临床项目。

而耗费临床资源较多的国内外pharma，对于患者资源的竞争依旧激烈。因此，临床试验平台“挑选病人”的空间并不大。

二、“722”后深入人心的GCP原则

对临床行业乃至整个中国制药业来说，2015年都是一个转变的节点。这一年的7月22日，食药监局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查的公告》，打响了治理临床数据造假的一枪。

经历者用“灾难性的”来形容“722”前我国的临床试验行业情况。创新项目少，大部分是仿制或改进型的项目，临床试验设计简单、模板化；临床数据造假普遍，而有关部门监管能力有限。

而“722”公告，要求1622个临床试验项目自查，最终85.5%的项目主动撤回了注册申请。在那之后，我国临床试验市场被激活，好的试验机构被留下，得到更多项目和更多资金，不合格的机构出清。

同年，“44号文”《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布，创新药项目增多，临床试验机构们也开始学着去做创新药临床开发，“考虑问题就很多了，公司的申报策略，临床在哪里开，一二三期怎么设计，一个从模仿到创新的过程。”

十年来，我国临床试验数量和临床试验研究机构数量分别增长了400%和260%。在亲历者看来，“722”是一次清理门户的过程，也是行业发展转折的开始，此后研究者和药企的素质都大大提高。

而在这个过程中，GCP的原则已经深入人心，成为一种行业守则。从业者感觉到，一般开展大临床项目的医院，GCP理念已经实践得相当不错。而监管部门的有力监督，又保证了这种守则能够持续。

我国临床数据质量的提升也得到了国际认可。

2024年3月，中国医学科学院肿瘤医院在国际期刊Cancer Communications上发文，通过FDA公开的生物研究监测（BIMO）核查结果，发现自2015年药品审评审批制度改革后，中国与日本、欧洲与美国的核查中NAI(无需采取任何行动)结果比例相当。

此外，国内多家CRO机构出海，海外业务接近50%，也可以从一个侧面说明国外行业对于我国临床试验机构水平的认可。

从业者认为，如果说国外对于我国临床数据还有质疑，那就是对临床试验设计科学性的质疑，而非对临床数据质量的质疑。比如2022年某药企的PD-1出海美国受挫，就有FDA认为该药物的临床试验中人群多样性不足的因素。

将指针拨到2024年，康方生物的PD-1/VEGF双抗AK112，由康方生物主持的中国三期临床结果，被FDA批准作为该药物国际多中心试验的一部分，足以说明国外监管机构对于我国临床数据质量的认可。

2023年开始，随着资本环境的冷却，BD出海成为我国创新药行业的主流。2024年，我国对外授权交易金额达571亿美元，而今年上半年这个数字已经超过500亿美元，成交项目接近100个。这些成就，也都建立在国外大药企对我国临床数据质量有着基本信任的基础上。

三、下行周期的坚持和期盼

业内人士认为，如今在临床研究行业，数据造假已经不是大家最担忧的问题。相反，在行业发展的过程中，一些大研究机构、大PI（主要研究者）树立了起来，造成的资源过度集中问题，反而有可能会对临床试验的质量造成影响。

“大PI承接项目太多，一年几十个，分配到每个项目的精力就会很小。”业内人士称，一些地方的医疗机构临床试验质量同样不错，但为了在审评和国际大会等场合寻求更好的背书，药企还是会尽量去寻求头部的知名机构。

这不利于我国临研行业的均衡发展，也会给临床数据质量带来风险。

2023年，中国临床肿瘤学会副理事长秦叔逵公开指出，一些医生不做临床研究，全部交给CRA和CRC，医院一年要接400-500个临床项目，“药监局已经对此头痛了”。

当年，因为临床数据收集过程不够规范，在国内某临床中心，一名CRC（临床协调员）使用SI（助理研究者）的账号密码登录系统发药时，将4mg的地塞米松误写成40mg，导致一系列严重后果，曾在临研行业引起震动。

也是在2023年，创新药行业正式进入下行周期，临床试验项目减少，CRO机构打价格战，“项目亏损也要接，不接就没有现金流了”；临床从业者降薪、被裁员、频繁跳槽，随着行业一起，进入一个“不好过”的时期。

当药企BD出海成为主流，CRO也到海外寻找订单，一些临研行业过去的短板也被暴露出来：一部分企业海外临床试验运营经验能力不足，无法满足合作方对于海外数据的要求。

“有一些人才缺口，但是也不会那么多了，毕竟有实力去做这些事的企业也比较少。”一位从业坦承，在裁员大潮中，留下来的人压力也比较大，“一个人要做以前几个人干的活”，在质量把控上就要格外小心。

李宁则公开称，我国临床研究机构的国际化水平和临床试验的执行质量仍有提升空间，“临床试验的第一性原则是产生高质量的证据，设计、执行和结果披露都必须以科学性和高质量为核心。”

经验和能力的积累，需要资金和项目的支撑。去年下半年开始，从A股到港股，我国创新药二级市场开始转暖。但暖意似乎还未完全传导到一级市场乃至产业端，“今年半年过去了不少CRO公司一个大单没开”。

经历过一个野蛮生长、无序扩张的时代，即便回暖，一级投资方也会更加谨慎地选择投资的对象。资源将会更加集中，过去临研行业繁盛的、高薪的时代很可能一去不返。

但他们没有想过再回去那个拿造假数据自欺欺人、劣币驱逐良币的时代。当“熬过去”成为行业的主旋律，在等待的过程中，质量将继续成为他们的共识和原则。这是对过去十年中国创新药发展成果的一种守护，也是未来行业将继续向上走的基础。

文章来源：深蓝观

原文链接： http://mp.weixin.qq.com/s/ZfrGEvNUWCze_V1fUuqykQ

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