当罗氏与GSK的重磅新药在同一周接连收到FDA拒批函，跨国药企的全球化临床试验策略遭遇严峻拷问。两款针对血液肿瘤的明星疗法——Columvi双抗与Blenrep的ADC，虽在整体人群展现疗效曙光，却因美国患者占比不足5%的致命短板被拦在上市门外。监管铁律正发出清晰信号：在种族差异显著的肿瘤领域，“全球数据均质化”的幻想已然破碎，本土化证据成为不可逾越的新门槛。

一、折戟实录

先看 GSK 的 Blenrep，这款靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的抗体偶联药物（ADC），旨在攻克复发 / 难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）这一血液肿瘤顽疾。其上市申请主要依托 DREAMM - 7 和 DREAMM - 8 两项全球 III 期临床试验 。DREAMM - 7 数据显示，Blenrep 联合硼替佐米和地塞米松（BVd），将中位无进展生存期（PFS）从13.4 个月大幅延长至 36.6 个月，死亡风险降低 42%，三年生存率达 74%，疗效看似十分亮眼。但 DREAMM - 8 试验却出现波折，Blenrep 单药治疗组中位 PFS 未达终点（12.7 个月 vs 对照组 12.7 个月），总生存期（OS）数据也未显著改善。

FDA 肿瘤药物咨询委员会（ODAC）对此提出了尖锐质疑。一方面，两项试验中美国患者入组率极低，均低于 5% 。这使得试验结果对美国人群的适用性大打折扣，无法有力支撑 Blenrep 在美国的获批。另一方面，药物安全性问题也浮出水面。在两项研究里，Blenrep 引发的眼部毒性发生率极高，多数患者出现角膜病变和视力下降，甚至有严重的角膜溃疡情况。同时，试验中的剂量设计也存在缺陷，多数患者在治疗第三个周期就难以维持初始计划剂量，频繁的剂量调整严重影响了药物疗效和耐受性评估。

再聚焦罗氏的 Columvi，作为一款靶向 CD20/CD3 的双抗，它剑指复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。其补充生物制品许可申请（sBLA）基于 III 期STARGLO 研究结果。该研究在全球 13 个国家 62 个中心纳入 274 例患者，其中亚洲和澳大利亚人群占比 59%，北美人群仅占 9% 。从数据来看，中位随访 11.3 个月时， Columvi 联合化疗方案 GemOx 较利妥昔单抗联合 GemOx 方案（R - GemOx），显著延长了总生存期（OS）（尚未达到 vs 9 个月，HR = 0.59，P = 0.011） ；中位随访 20.7 个月时，OS 获益依旧保持（25.5 个月 vs 12.9 个月，HR = 0.62）。

但 FDA 依旧给出了拒绝批准的决定。原因在于，该试验美国患者样本量过少，难以代表美国患者群体。并且，亚组分析揭示出明显的地域差异：在整个试验人群中，Columvi - GemOx 比 Rituxan - GemOx 降低了 41% 的死亡风险，可在非亚洲国家中，Columvi 方案的死亡风险却高出 6%。这使得 FDA 对其用于美国患者的安全性和有效性存疑，即便罗氏解释称可能是西方国家后续疗法差异及疫情导致美国患者入组慢，但依旧无法打消 FDA 的顾虑。

不难发现，GSK 与罗氏新药折戟的共性死穴，就在于试验设计时未充分考量美国人群的特殊性，未构建起针对美国人群的有力证据链。在全球多区域临床试验（MRCT）中，美国患者样本的严重缺失，犹如在数据代表性上制造了一个黑洞，使得监管机构对药物在美国人群中的疗效和安全性难以建立信任，最终导致审批失败。

二、致命盲区

这两款新药折戟并非偶然，其背后隐藏着全球化试验中一个极易被忽视却又极其关键的问题 ——地缘生物学陷阱。在血液肿瘤领域，种族差异对疾病的发生、发展以及药物反应的影响极为显著 。

以多发性骨髓瘤为例，美国国家癌症研究所（NCI）数据显示，黑人与白人在发病率和生存率上存在明显差异。黑人的多发性骨髓瘤发病率相对较高，且在接受相同治疗后，其生存率往往低于白人。这背后涉及复杂的遗传学因素，不同种族人群的基因背景差异，使得对 BCMA 靶点的药物反应不尽相同。Blenrep 作为一款 BCMA 靶向药物，在临床试验中未能充分考虑这种种族差异，美国患者入组过少，导致难以准确评估其在不同种族人群中的疗效和安全性，这无疑为审批失败埋下了伏笔。

再看复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，CD20/CD3 双抗在不同种族人群中的疗效也存在差异。研究表明，DLBCL 亚型分布在欧亚人群中显著不同，亚洲人群中某些亚型对药物的治疗响应与欧美人群大相径庭。Columvi 的 STARGLO 研究中，北美受试者仅占 9%，这种样本分布的失衡，使得 “全球数据” 难以准确反映美国人群的真实情况，导致 FDA 对其用于美国患者的有效性和安全性存疑。

从监管逻辑来看，FDA 拒批绝不是所谓的 “地方保护”，而是基于严谨的科学考量。药物基因组学研究揭示，不同种族人群在药物代谢酶、药物靶点等基因多态性上存在差异，这些差异会显著影响药物的疗效和毒性 。例如，细胞色素 P450（CYP）酶系参与众多药物的代谢过程，不同种族人群中 CYP 酶的活性和表达水平不同，导致药物在体内的代谢速度和浓度各异，进而影响疗效和安全性 。人类白细胞抗原（HLA）分型在不同种族间也有差异，这可能影响免疫相关药物的作用机制和不良反应发生风险。

当全球多区域临床试验（MRCT）未按人种分层设计时，汇总的 “全球数据” 就如同一个统计学幻觉。它掩盖了不同种族人群对药物反应的真实差异，无法为监管机构提供精准、可靠的决策依据。这就要求药企在设计临床试验时，必须充分考虑地缘生物学因素，合理规划不同种族人群的样本量和试验分组，构建科学、全面的证据体系，以跨越这一地缘生物学陷阱。

三、监管裂变

在 GSK 和罗氏新药折戟的背后，是FDA 监管范式的深刻变革，一个更加注重 “本土证据权重” 的时代已然降临。

近年来，FDA 在新药审批过程中，对本土数据的重视程度与日俱增 。在关键试验设计上，肿瘤药物咨询委员会（ODAC）明确要求，试验需包含 “可支持美国人群获益” 的预设亚组 。这一硬指标的提出，意味着药企在规划全球多区域临床试验（MRCT）时，必须从试验伊始就充分考虑美国人群的代表性，预留足够的样本量用于美国人群的亚组分析，以准确评估药物在美国患者中的疗效和安全性。

在加速审批转全批准的环节，本土数据的权重也显著提升。当一款新药通过加速审批在美国上市后，要想成功转为全面批准，药企需要提供更详实、更具针对性的本土数据，以证明药物在长期使用过程中，对美国患者的获益风险比依然处于可接受范围。这无疑给药企增加了巨大的压力，要求其在药物上市后的研究中，持续关注美国患者群体，开展补充研究收集本土数据。

以罗氏的 Columvi 为例，罗氏试图以 “欧美后续疗法差异” 作为辩护理由，解释 STARGLO 研究中美国患者比例低的问题，但这一说法遭到了 FDA 的无情驳回。这一事件深刻揭示了 FDA 对所谓 “可及性借口” 的零容忍态度，也向整个行业传递出一个强烈信号：在新药审批中，任何试图忽视或淡化本土数据重要性的行为都将难以被接受。

未来，跨国药企在设计 MRCT 时，必须将本土化模块融入其中 。这不仅包括合理增加美国患者在试验中的比例，还涉及试验方案的优化，充分考量美国人群的基因背景、生活习惯、医疗环境等因素对药物疗效和安全性的影响，开展针对性的研究，从而满足 FDA 对本土证据的严格要求，提高新药获批的成功率 。

四、破壁之路

面对 FDA 监管范式的转变和地缘临床试验困局，跨国药企必须积极探索新的战术，在 “监管沙盘” 上精心布局，以提高新药获批的成功率。

在全球多区域临床试验（MRCT）中，动态分层招募是解决美国患者样本不足的有效策略 。药企可在试验设计阶段预设美国患者的最低比例，例如设定为 20%，并采用实时区域招募监控系统，确保招募进度符合预期 。通过这种方式，能够保证试验数据对美国人群具有足够的代表性，为 FDA 审批提供坚实的数据基础。

针对高风险靶点，桥接试验前置化至关重要 。在新药研发早期，提前启动美国补充队列研究，快速获取美国人群的药物反应数据 。这样一来，在关键试验开展时，就可以基于前期补充队列研究结果，优化试验设计，更好地满足 FDA 对美国人群数据的要求，减少后期因数据不足导致的审批延误或失败风险。

真实世界证据（RWE）正逐渐成为新药审批的重要杠杆 。跨国药企可与美国本土电子病历平台，如 Flatiron Health 等展开深度合作，收集患者在实际治疗过程中的真实数据 。这些数据能够反映药物在真实医疗环境中的疗效和安全性，与临床试验数据相互补充，为 FDA 审批提供更全面、真实的证据支持 。在药物上市后的持续监测中，RWE 也能帮助药企及时发现药物在不同人群中的长期安全性和有效性问题，为产品的持续优化和市场拓展提供依据。

药物剂量的本土化调整也是不容忽视的环节 。以 GSK 的 Blenrep 为例，其眼部毒性问题或许可通过针对欧美人群的药代动力学和药效学特征，调整给药方案来解决 。在临床试验中，开展针对不同种族人群的剂量探索研究，明确最适合美国人群的药物剂量和给药频率，能够有效降低药物不良反应发生率，提高药物的安全性和有效性，增强 FDA 对药物的信心 。

跨国药企在应对 FDA 监管和地缘临床试验挑战时，需要从试验设计、数据收集、证据补充到剂量优化等多个层面进行全方位的战术革新 。通过这些可操作的解决方案，有望打破困局，在全球新药研发竞争中突出重围，为患者带来更多有效的治疗选择 。

结语

两款明星药物的折戟，昭示着全球化药物开发粗放时代的终结。当FDA将“本土数据主权”升至前所未有的高度，跨国药企必须重构证据链生产逻辑：从追求“统计显著性”转向构建“地缘生物学可信度”。未来的赢家，必属于那些能将人种差异转化为精准开发策略的企业——不是在试验中填满美国人，而是让美国数据讲出科学故事。

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