2021年，生物医药指数以全年17.45%的跌幅为整个医药行业划下一道深刻分界线，这是一场长达4年的下行期的开始。但由于二级市场的寒意尚未完全传递到一级市场时，这一年，有一批年轻的创业者站在分界线上，希望抢到这轮周期的最后一张船票。

80后的吴昊曾经以投资人身份研判过上百个项目，但2021年冬天，他推翻旁观者角色，创办了迦进生物。当时，这位清华系创业者和他的两个校友合伙人手里只有一张PPT，上面展示的是一条全新赛道——抗体寡核苷酸偶联物（AOC）。

新一代Biotech创业者都拿着类似的剧本，押注在CGT、核酸药物等烧钱的全球技术前沿赛道，但从创立之初深陷资本寒潮的残酷洗礼。他们亲眼目睹最好时代的流光溢彩，却在最坏的时机，等不及的试水。

当医药板块宣告结束四年回调时，这一代Biotech创业者已然被分化。部分公司因融资停滞，被迫转向地方政府基金输血或寻求产业合作维系研发。突围者凭借技术稀缺性逆势跻身头部阵营，完成多轮融资，但国内生物医药领域融资急剧萎缩至难以支撑创新迭代的临界点，所以这些biotech的融资情况相比预想也是大打折扣。

迦进生物属于后者，“原本在环境好的情况下，迦进生物的估值路径可能是第一轮达到2亿、第二轮4亿、第三轮10亿。现在的场景可能是第一轮2亿、第二轮3亿、第三轮4亿。”

一、最坏的时机，也是最好的时机

创业前，吴昊已在投资机构多年，2018年加入美元基金Deerfield ，做美国早期项目的创建和孵化；2020年处加入通和毓承，一直做到2021年底。

做为投资人，对2021年投资市场的降温有第一手的感知，辞职创业的想法却在他心中挥之不去。

“想创业的人很多，很多人每次聚会都信誓旦旦说要自己干，但真正能迈出辞职那一步的，其实很少。坦白说，决定离职全职创业，是带有冲动色彩的，”吴昊坦言，“作为投资人，我其实还有其他路径可选，比如内部孵化，或者直接把想法贡献给基金。”

然而，在选择创业方向上，吴昊则展现出理性的一面。“关键在于时机判断。在2021年底，我开始意识到：抗体寡核苷酸偶联物（AOC）是一个具有潜力的方向，如果未来一年内我不去做，机会可能就永远错过了。

吴昊押注的AOC技术，旨在将小核酸药物的高特异性与抗体的靶向递送性这两大优势相结合。其结构类似于已取得成功的ADC，主要由三部分构成：负责组织靶向的抗体、连接子、以及作为有效载荷的小核酸。AOC的兴起，很大程度上得益于近年来ADC和小核酸两大领域的技术积累与快速发展。

资本市场的反应随然显露出对其前景的看好，但AOC开发尚处相对早期阶段。

比起规则清晰，市场容量突破百亿美金的当红炸子鸡“的ADC”领域，它像一条举办过多场赛事的赛道；AOC赛道就像是一条新开的高速路，谁能率先冲刺，才能拿下巨大的红利。

全球AOC研发的先驱企业Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics，刚刚下场探路。2020年下半年先后登陆纳斯达克，各自募资超过2亿美元。

MNC也开始试水。2019年-2021年，礼来、BMS先后与Avidity Biosciences达成合作，利用Avidity的技术平台推进潜在新药的发现、开发和商业化。

目前全球范围内约有7个AOC管线处于临床研究阶段，其中大部分处于早期（I/II期），仅Avidity的AOC 1001项目进入了临床III期。迦进生物的先导管线 CGB1001 为针对 1 型强直性肌营养不良症（DM1）的抗体-siRNA 偶联药物，即将开始临床实验。

在过去十年，中国生物制药的biotech们聚焦在“fast-follow”大适应症市场，尝到第一波红利。见过这一周期的吴昊，第一个管线CGB1001却选择罕见病领域——这是一条从研发到市场都极为艰难的道路。

吴昊解释，“2022年初，对于AOC如何发展，全世界还没有共识。我们得从学习竞争对手开始，在实践中积累自己的核心技术（Know-how），比如抗体如何选择与优化、连接子如何设计、核酸序列如何设计等。第一个管线就是用来探路的。”

后续管线的选择有关商业期望，虽然核心依然是递送和偶联，但瞄准的是市场足够广阔、创新性足够突出的领域。

吴昊特别提及迦进的“BrainPortal”入脑技术和一个用以“增肌”需求的管线CGB1003，“依然紧扣AOC主题，但潜在市场要大得多。AD在国内就有千万患者，GLP-1药物的使用人群未来可达10亿。即使只满足其中1%的用户需求，这个市场空间也足够巨大。”

二、“PPT公司”的艰难融资

回顾创业初期，吴昊的体感与当时弥漫的“资本寒冬”论调并不完全一致。“客观讲，我当时感觉没那么糟糕。朋友圈里都说寒冬，但我的体感没那么冷。”

这种差异在接触投资机构时尤为明显。“至少在2022年，投资机构还是挺热火朝天的。他们还在积极出手，认认真真地看项目、投项目，不像现在，有些投资人过来可能真的只是单纯聊聊天。”

但他也捕捉到了投资生态的显著变化：“投资机构的‘画像’变了。原来活跃在生物医药投资一线的往往是市场化机构，政府基金锦上添花。到了2022年之后，政府背景的基金更多的走向前台。”

没有任何悬念，融资之路充满挑战。吴昊常常被泼冷水，很多投资人直言风险太高，直到今天依然如此。但他也努力在寒冬中寻找积极面，“资本寒冬也有个好处，在我们这条新赛道上，相对不那么拥挤。海外关注AOC或入脑递送技术的人不少，但国内还是凤毛麟角，这使得在BD合作时，很少遭遇内卷式的竞争。”

吴昊做过4年投资人，深谙机构的运作逻辑和内部决策流程，心态相对能放平，“聊得投机不等于能拿到钱，我会冷静地评估每一位接触的投资人，了解他在机构内有多大的推动力，从而有选择的进行交流。公司起步时，精力必须放在研发上，如果天天被安排去见投资人很难把研发做好。”

迦进生物的第一轮融资意外的顺利。“经纬创投和峰瑞资本投资我们时，我俩手里除了一张PPT，什么都没有。”

吴昊回忆道，“经纬和峰瑞的投资风格都是倾向于早期、概念新颖的项目。第一轮融资总共就见了十来家机构，现在回想起来，当时十分幸运。如果换作现在，光靠一张PPT去融资，难度会大得多。”

第二轮融资让吴昊深刻感受到了市场的下行。“第二轮我们一共见了近300个投资人，是迄今为止见投资人最多的一轮。当时公司刚好处在业务转型的关键期，投资人对我们有怀疑是完全能够理解的。”吴昊指出。目前正在进行的第三轮融资，正好赶上港股创新药的一波热潮，一级市场的情况也有所好转。“行业不断的有积极的消息，最初的转型已经完成，IP壁垒基本成熟，再有比较确定的临床前数据，底气比以前多了。”

三、冒险之上的三条安全边界

吴昊看似在无人区冲刺，其实他给自己设立了安全边界。

为规避创业公司高发的“创始人决裂”风险，吴昊选择了他清华生物系师兄张雪峰做合伙人。“创业公司创始人闹掰是最恶劣的情况之一，我做投资的时候看过太多案例。如果核心合伙人是清华校友尤其是一个系的校友，那么闹掰的概率可能会相对小一点。因为校友圈本身就是一个强大的约束机制，如果一个人在很年轻的时候对校友做了恶劣的事情，在重叠的社交圈中将彻底失去信誉，这代价太大了。”

创业初期，吴昊和张雪峰曾因年轻而饱受质疑。“被投资人最多质疑的就是我们这张脸”。公司创立时，两位创始人都不到40岁，不少投资人觉得他们在大型药企缺少高位操盘的经验，或者新药上市全过程的洗礼。

吴昊的想法恰恰相反。“我认为35-40岁左右是一个生物医药博士最富创造力的时间段。从MNC到CRO，真正的创新未必来自于身居高位的操盘者，而可能来自于年富力强的中层。迦进生物在国内所做的是前无古人的赛道，没有路径依赖，需要一群有勇气的年轻人一起从荆棘中走出来。”

在研发上的安全边界是技术——构建经得起时间考验、具备全球领先水平的IP资产。波动的融资环境不是创始人能完全掌控的。但创始人始终面临两个选择：一条是人人都走的热门大路，另一条则是人迹罕至的创新之路。“人迹罕至的路，在环境好和环境差的时候，其难度的差别不会特别巨大。而那条人多的热门大路，一旦市场环境恶化，其竞争会变得极端恶劣，生存会异常艰难。”

在能够把控的环节建立确定性，然后在真正的未知领域放手一搏。这或许是很多初创biotech的自救之道。

长达4年的资本寒冬，虽然实质性延缓了前沿疗法的研发进程，带来融资等诸多挑战。真正想放手一搏的人，还是选择踏上这条充满风险和希望的路。

文章来源：深蓝观

原文链接： http://mp.weixin.qq.com/s/Ge21y5ZjRQc26Ai8U8kc0A

拓展阅读：

想要解锁更多疾病领域信息吗？查询ag官方电子平台（原药融云）数据库（vip.kebaolexue.com/?zmt-mhwz）掌握药物基本信息、市场竞争格局、销售情况与各维度分析、药企研发进展、临床试验情况、申报审批情况、各国上市情况、最新市场动态、市场规模与前景等，以及帮助企业抉择可否投入时提供数据参考！注册立享15天免费试用！