嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）治疗中展现出显著疗效。为进一步优化患者管理并提升治疗效果，研究者们一直在积极探索通过生物标志物指导的精准治疗策略。循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测作为前沿技术，在CAR-T细胞治疗后的早期疗效预测方面展现出潜力。近期，《Blood advances》发表了一项单中心研究，该研究开发了微小残留病灶（MRD）检测技术MAESTRO-Pool，其灵敏度高达百万分之一（ppm）级别，可在极低深度测序条件下实现超微量ctDNA的精准检测。该研究旨在评估MAESTRO-Pool技术在CAR-T细胞治疗后首次临床疗效评估前识别治疗反应的能力，以便为后续开展风险适应性治疗优化提供重要的分子诊断工具[1]。
研究设计
该项单中心研究纳入了2018年至2022年接受CAR-T细胞治疗的28例R/R LBCL患者。所有患者在CAR-T细胞回输后1、3、6和12个月通过氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG-PET/CT）评估反应，并按12个月内的治疗反应分为应答者（n=15）和无应答者（n=13）两组。其中应答者定义为达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）并持续维持的患者，无应答者则定义为疾病稳定（SD）或进展（PD）的患者。研究采用MAESTRO-Pool技术对CAR-T细胞回输后1个月内至少3个时间点的血浆和/或血清样本进行ctDNA定量检测，并在样本可及的情况下将监测时间延长至1年。研究通过定量分析循环游离DNA（cfDNA）中ctDNA的相对含量（肿瘤来源cfDNA占总cfDNA的比例）来计算肿瘤分数（TFx）。
患者基线特征
基线特征比较显示，应答者和无应答者在肿瘤负荷等基线特征方面相当，但无应答者从确诊至CAR-T回输的中位时间显著短于应答者（12.8个月 vs. 39.6个月，p=0.008）。
影像学评估长期治疗反应
在治疗反应评估方面，FDG-PET/CT显示在5例初始评估PR患者中，2例在12个月内转为CR，3例进展为PD。另有3例初始CR患者后续出现了PD。这些观察结果提示传统影像学评估方法在早期精准预测长期预后方面可能存在一定的局限性。
ctDNA动态变化与治疗反应的相关性
ctDNA分析显示，所有患者在CAR-T细胞回输当天（第0天）均检测到ctDNA，中位TFx为872.26 ppm，其中21%患者低于100 ppm。值得注意的是，无应答者整体表现出较高的TFx趋势（p=0.07，图1）。
图1 CAR-T细胞回输后1-4周，应答者和无应答者的TFx
动态监测数据揭示了组间显著差异：在CAR-T细胞回输后的第1周和第2周，应答者的中位TFx显著低于无应答者，接近0 ppm（均p<0.001）。具体而言，第1周时，应答者即出现中位TFx快速下降（较第0天降低5.90倍），而无应答者反而升高2.96倍（p=0.01，图2）。第2周时，应答者的中位TFx较第0天下降8.60倍，无应答者下降1.22倍（p=0.01）。这种差异随时间推移持续扩大，至第4周时应答者的中位TFx已较第0天下降69.5倍，显著优于无应答者的2.58倍降幅（p=0.06）。值得关注的是，73%的应答者在治疗4周内达到ctDNA不可检测水平。
图2 CAR-T细胞回输后1-4周，应答者和无应答者的TFx较第0天变化倍数
研究进一步对CAR-T细胞治疗反应与ctDNA动态变化进行了分析，结果显示，初始获得PR后转为CR的2例患者，其ctDNA清除动力学特征与初始即达到CR的患者相似；而6例初始CR或PR后进展为PD的患者，其ctDNA变化趋势则与初始PD患者更为接近。这提示，相较于传统的FDG-PET/CT影像学评估，基于ctDNA的MRD检测可能具有更优的长期疗效预测价值，能够更准确地预判1年持续缓解状态，但这一结论尚需更大样本量的临床研究予以验证。
受试者工作特征曲线（ROC）分析显示，第2周ctDNA水平变化对治疗反应的预测效能优于第1周，其曲线下面积（AUC）达到0.97，高于第1周的0.87。
小 结
该研究通过采用高灵敏度的MAESTRO-Pool技术，对接受CAR-T细胞治疗的R/R LBCL患者的ctDNA动态变化进行监测，作为MRD的早期监测指标，结果表明，该检测技术具有优异的灵敏度和特异性，能够在CAR-T细胞回输后1周有效区分治疗反应差异，且与12个月治疗反应表现出密切关联。相较于传统FDG-PET/CT评估，CAR-T细胞治疗后早期ctDNA监测展现出更准确预测长期预后的潜力，尤其对于1个月评估时达到PR的患者，ctDNA监测能有效甄别疾病进展的高风险个体，从而为临床医生实施早期、个性化的干预策略提供了关键的分子依据。这些发现提示ctDNA动态监测有望成为CAR-T细胞治疗的重要预后工具，但其临床应用价值仍需通过更大规模的前瞻性研究进一步验证和确立。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.8-8 valid until 2027.8
供稿与审核：临床开发与医学部
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2025-08-03
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