中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是一种预后不良且治疗选择相对有限的淋巴瘤亚型。其独特的微环境特征，特别是血脑屏障的存在，导致药物的有效递送变得更加复杂。根据发病机制，CNSL分为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）两种类型。近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）治疗领域取得了突破性进展，为侵袭性疾病患者提供了新的靶向治疗选择，并在CNSL中展现出良好的治疗前景。近期，《British journal of haematology》杂志发表了一项多中心回顾性研究，旨在评估CD19 CAR-T细胞治疗CNSL的疗效与安全性，为临床决策提供循证依据[1]。
研究设计
该研究为一项多中心回顾性研究，纳入2017年11月至2024年2月期间四家医疗中心接受CD19 CAR-T细胞治疗的伴CNS受累的R/R DLBCL成人患者。
患者基线特征
研究共纳入54例患者，其中46例为SCNSL（其中34例为DLBCL，12例为转化型惰性淋巴瘤），8例为PCNSL。患者中位既往治疗线数为3线，30%既往接受过造血干细胞移植（HCT）。70%患者接受桥接治疗，CAR-T回输时，80%患者为活动性CNSL：38%患者软脑膜受累，46%患者脑实质受累，15%两者兼具。
疗 效
所有患者CAR-细胞回输后1个月的客观缓解率（ORR）为61%，其中39%患者CNS和全身均达到完全缓解（CR）。针对CNS特异性反应，ORR为54%，CR率为39%。
至CAR-细胞回输后100天时最佳ORR进一步提升至73%，其中65%患者CNS和全身均达到CR。CNS特异性反应的最佳ORR和CR率分别为66%和60%。
中位随访16.8个月时，所有患者中位无进展生存期（PFS）为7.5个月，中位总生存期（OS）为19个月，1年PFS率和OS率分别为35%和63%（图1）。亚组分析显示，孤立性脑实质受累者的1年PFS率显著优于孤立性软脑膜受累者（53% vs 13%，p=0.028），且OS率也呈现更高趋势（70% vs 33%，p=0.13）。非活动性CNSL患者较活动性CNSL患者显示出更好的生存趋势，1年PFS率（44% vs 32%，p=0.11）和1年OS率（80% vs 55%，p=0.10）均有所提高。
图1 所有患者的PFS和OS
对PFS相关因素进行分析，所有患者单因素分析显示：不同CAR-T治疗方案在PFS方面存在差异（p=0.001）；脑实质受累或非活动性CNSL（均相较于软脑膜受累）与较好PFS相关（p=0.012）；清淋前乳酸脱氢酶（LDH）水平升高与较差PFS（p=0.037）相关。但多因素分析仅CAR-T治疗方案有独立预测价值（p=0.009）。在SCNSL患者中也观察到类似结果，单因素分析显示 CAR-T治疗方案（p<0.001）、脑实质受累或非活动性CNSL（p=0.03）以及LDH升高（p=0.048）与PFS相关，而多因素分析显示仅CAR-T治疗方案具有相关性（p<0.001）。
OS分析显示，在所有患者单因素分析中，CAR-T治疗方案与OS相关（p=0.003），LDH升高（p=0.024）和接受桥接治疗（p=0.048）与较差OS相关，而既往接受过自体HCT（p=0.026）以及脑实质受累或非活动性CNSL（p=0.016）与较好OS相关。多因素分析显示，CAR-T治疗方案（p=0.013）和桥接治疗（p=0.015）仍保持与OS的独立相关性。在SCNSL患者中，单因素分析显示，CAR-T治疗方案（p=0.004）、非活动性CNSL（相较于活动性CNSL）（p=0.036），以及脑实质受累或非活动性CNSL（均相较于软脑膜受累）（p=0.024）均与OS相关。多因素分析证实CAR-T治疗方案（p=0.021）和脑实质受累或非活动性CNSL（p=0.04）均为OS的独立预测因素。
复发分析显示，部分患者仍可能出现疾病复发（57%），30%发生CNS进展（17%进展为软脑膜受累，5%进展为脑实质受累，7%两者兼具）。值得注意的是，既往软脑膜受累者更易出现软脑膜复发，而脑实质受累患者的复发模式更具异质性（图2）。这些复发模式的洞察为未来优化CAR-T细胞治疗策略，以实现更持久的疾病控制提供了重要线索。
图2 CNS复发部位分布
安全性
所有患者任意级别细胞因子释放综合征（CRS）发生率为81%，其中3-4级CRS为9%，5级致死性CRS为2%。活动性CNSL和非活动性CNSL患者的中位CRS发病时间分别为3天和2天。任意级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为52%，其中3-4级ICANS为26%，5级ICANS为2%。活动性CNSL和非活动性CNSL患者的中位ICANS发病时间分别为5天和6天。活动性CNSL与非活动性CNSL患者的CRS（p=0.3）和ICANS（p=0.9）发生率均无显著性差异，这表明CNS受累本身并未显著增加CAR-T治疗的安全性风险，为更广泛的患者群体接受该疗法提供了支持。
小 结
这项回顾性研究表明抗 CD19 CAR-T 细胞疗法治疗CNSL是可行且安全有效的。CNS受累不应成为患者接受该疗法的阻碍。未来应持续探索和优化 CAR-T 细胞递送技术，提升细胞穿透血脑屏障的效率，实现CNS内的更精准、更高效杀伤。相信随着基因工程技术、细胞治疗策略和联合治疗方案的不断创新，CAR-T细胞疗法将为CNSL患者带来更持久的疾病控制和更好的生存获益。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.7-11 valid until 2027.7
供稿与审核：临床开发与医学部
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2025-08-10
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