嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中已展现出显著的临床疗效，部分患者耐药和复发问题的解决仍有待进一步优化。深入探究影响治疗应答持续性的关键因素对优化治疗方案具有重要价值。近期，《Clinical cancer research》发表的综述聚焦于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中与CAR-T细胞治疗应答相关的生物标志物以及影响应答持续性的机制，重点阐明了治疗前肿瘤免疫微环境 (TME) 的预测价值[1]。
1. TME是影响CAR-T细胞疗效的关键因素
TME状态对CAR-T细胞疗效发挥关键作用。有研究表明，免疫活化型TME（特征为激活的CD8+ T细胞比例增加和T细胞相关基因表达升高）患者对CAR-T表现出更好的治疗应答。相反，免疫抑制型TME（T细胞浸润不足）则与原发耐药相关。治疗前TME中T细胞的活化状态与局部产生的免疫调节因子密切相关，包括趋化因子（如CXCL9、CXCL14）和细胞因子（如IL-15、IL-7、IL-18、IL-21）。这些因子通过促进T细胞向肿瘤部位募集和活化，为CAR-T细胞发挥抗肿瘤作用创造了有利的免疫微环境。此外，TME中的髓系抑制特征也是重要的预后因素。T细胞浸润为主的免疫活化型TME患者更易获得持久完全缓解，而髓系细胞占优势的免疫抑制型TME患者则常见治疗后复发。CAR-T细胞治疗后，TME可能向免疫抑制状态演变，表现为效应T细胞减少和调节性免疫细胞增多，这种变化与继发性耐药的发生相关。耐药患者的TME中可检测到免疫抑制性髓系细胞相关基因的表达上调。
肿瘤负荷同样影响疗效：在低肿瘤负荷患者中，良好的CAR-T细胞扩增能力可能克服T细胞浸润不足的带来的挑战；而对于高肿瘤负荷患者，需要同时具备良好TME和强效CAR-T细胞扩增能力才能实现肿瘤消退。此外，靶抗原表达水平是另一关键因素。约30%的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者在CAR-T细胞治疗后出现CD19表达下调或缺失。
在CAR-T细胞特征方面，治疗后两周内CAR-T细胞数量已被证实是患者应答的强预测指标。体外培养时倍增时间（DT）较短的T细胞显示出更强的体内扩增能力，提示其具有更好的适应性。同时，CAR-T产品中低分化T细胞亚群的比例与临床疗效呈正相关。
因此，TME中的免疫细胞组成（包括T细胞和髓系细胞）、肿瘤负荷、靶抗原表达水平以及CAR-T细胞特征共同构成了影响CAR-T细胞疗效的复杂而关键因素网络，为未来优化治疗策略提供了重要方向。
2. 三线CAR-T细胞治疗耐药与TME的关系
在LBCL ≥3线治疗中，CAR-T细胞治疗的耐药机制已得到明确阐述。约15%患者出现原发性耐药，表现为最佳临床应答仅为疾病稳定或进展，主要机制涉及T细胞适应性差以及治疗前TME中免疫细胞浸润不足。继发性耐药则多见于初始应答后复发的病例，通常与CAR-T细胞扩增能力不足以克服肿瘤负荷相关，这一现象在高肿瘤负荷患者中尤为显著，且与全身炎症状态密切相关，表现为髓系相关细胞因子和趋化因子水平升高。此外，部分患者出现CD19抗原逃逸现象。
获得持久缓解的患者通常呈现两种特征模式：其一为低肿瘤负荷条件下优质CAR-T细胞介导的高效扩增，其二为高肿瘤负荷背景下仍能维持强劲的CAR-T细胞扩增。因此， LBCL患者对CAR-T细胞治疗的耐药性呈现多因素机制，主要涉及三大关键环节：输注CAR-T细胞产品本身的适应性缺陷、CAR-T细胞扩增能力与肿瘤负荷的失衡、以及CD19抗原丢失导致的靶向逃逸。
深入研究发现，死亡受体信号通路（包括FASL-FAS和TRAIL-DR4/5）的激活可增强CAR-T细胞疗效。研究显示，FAS高表达患者在CAR-T细胞治疗后生存期显著延长，且与靶点表达水平无关。这一发现不仅证实了死亡受体通路在T细胞免疫疗法中的关键作用，更凸显了TME与CAR-T细胞间相互作用的重要性。
针对这些耐药机制，当前主要从三个维度指定干预策略：通过剂量调整、免疫检查点调节或基因工程优化CAR-T细胞功能；设计双靶点CAR或联合治疗方案以克服抗原逃逸；基于治疗前炎症指标、回输产品中幼稚T细胞比例等生物标志物实施个体化治疗。最新研究应用机器学习算法整合多维数据，识别出包括髓系炎症特征和T细胞分化状态等关键预测因子，为临床决策提供客观依据。同时，同种异体"现货型"CAR-T细胞的开发有望突破自体疗法的局限性。
3. 二线治疗中CAR-T细胞疗法与标准治疗的TME机制差异
在CAR-T细胞二线治疗LBCL中，有研究分析揭示了CAR-T细胞疗法与标准治疗（SOC）在作用机制上的关键差异。结果显示，B细胞谱系与增殖指数（BPI）与CAR-T细胞疗效呈正相关，而基质与免疫抑制指数（SII）则呈负相关，提示免疫抑制性TME可能通过阻碍CAR-T细胞向肿瘤细胞迁移或功能性抑制其活化状态来限制其效能发挥。而SOC治疗的优势则依赖于TME中抗原呈递机制（APM）以及树突状细胞（DC）的浸润程度。这种生物标志物的分化特征反映了两种治疗的作用机制关键差异：CAR-T细胞依赖对表面抗原的直接识别，而SOC则通过激活内源性免疫系统靶向肿瘤抗原表位来发挥作用。
小 结
CAR-T细胞通过特异性识别肿瘤表面抗原发挥抗肿瘤作用，其疗效受多重因素影响。研究表明， TME中的免疫细胞组成（包括T细胞和髓系细胞的分布与功能状态）、肿瘤负荷、靶抗原表达水平和CAR-T细胞特征共同构成了影响CAR-T细胞疗效的关键因素网络。与此同时，临床观察发现CAR-T细胞治疗的耐药机制主要涉及三个方面：CAR-T细胞适应性缺陷、扩增能力无法克服高肿瘤负荷、以及治疗过程中靶抗原的丢失或下调。深入解析这些调控CAR-T细胞应答和耐药的分子机制，不仅为优化现有治疗方案提供了理论依据，更有望改善复发/难治性血液系统恶性肿瘤患者的临床预后。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.7-18 valid until 2027.7
供稿与审核：临床开发与医学部
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2025-08-03
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