从早期单药无效的挫折，到最终在III期联合临床试验中全面溃败，TIGIT靶点兵败如山倒，到底哪出错了？

TIGIT研发领域，痛失最后一位、也是坚守最久的超级大“玩家”——罗氏。

7月24日，罗氏发布了2025年半年报，同时宣布砍掉7大研发管线，包括四项I期和三项III期临床研究。其中，其全球首个进入III期的TIGIT抑制剂——RG6058（tiragolumab）仅剩的两项III期临床，已经正式终止。

自2022年起，该产品III期研究接连碰壁，2024年Q4罗氏披露管线进展时，涉及该产品2项III期、2项II期及1项I期临床研究悉数被砍，占了所有“断舍离”管线的一半；今年Q1罗氏进一步终止其联合Tecentriq治疗局部晚期食管癌的III期研究。而伴随最后两项III期临床的终止，RG6058的10年研发历程彻底画上句点，这也标志着罗氏在TIGIT赛道长达数年的探索与苦撑，全然打了水漂。

曾经，TIGIT 靶点凭独特的免疫调节机制，被业界寄予厚望，认为它将成为继 PD-1/PD-L1 之后又一个改写肿瘤治疗格局的 “黄金靶点”。罗氏、GSK、BMS、诺华等众多药企纷纷重金投入，PD-1“四小龙”等中国药企亦开启了一场激烈的研发竞赛。然而，现实却如同一场残酷的风暴，从罗氏丢掉重要城池开始，几乎所有重磅玩家都已撤退离场。

这背后，到底隐藏了哪些关于科学探索的艰难与无奈？

一、罗氏：从不死心，到心已死

罗氏基因泰克是最早入局TIGIT赛道的企业，在这一靶点的探索上堪称先驱。

TIGIT的发现之旅始于罗氏基因泰克实验室。2002年，科学家团队首次在T细胞和NK细胞中发现一种特异性表达基因，并观察到其在免疫调节中的潜在作用，但这个新分子当时并未引发足够关注。

2009年，肿瘤免疫学家Jane Grogan团队率先通过小鼠实验证实TIGIT是抑制T/NK细胞活性的关键分子。最初，这项突破聚焦于哮喘、红斑狼疮等自免疾病领域，后发现TIGIT在抗肿瘤CD8+T细胞上异常高表达，在人类肺癌组织和小鼠模型中取得了突破性发现：TIGIT不仅抑制CD8+T细胞活性，其作用机制更与PD-L1存在功能相似性。

2014年，基因泰克正式公布研究成果，恰逢PD-1掀起肿瘤免疫治疗革命，TIGIT迅速与LAG-3、TIM-3并列为下一代明星靶点。罗氏于2016年率先启动了TIGIT抗体tiragolumab的I期临床。默沙东紧随其后于同年12月推进了TIGIT抗体MK7684的临床研究。

2020年ASCO大会上，罗氏公布了tiragolumab联合PD-L1将晚期肺癌患者客观缓解率明显提升、让无进展生存期翻倍的数据，亮眼数据激发了行业热情。正逢PD-1疗法面临响应率有限、耐药性等瓶颈，TIGIT联合疗法成为了破局希望。罗氏趁热打铁，旋即启动了多项大Ⅲ期研究，诸多药企也于2020年和2021年扎堆入场。

然而，2022年，罗氏首次迎来了TIGIT 研发路上的重大滑铁卢时刻：

•先是最想突破的小细胞肺癌适应证，翻车了。罗氏宣布tiragolumab联用PD-L1 治疗小细胞肺癌的III期临床失败。

•接着，市场对TIGIT联合疗法最给予厚望的一项适应证——非小细胞肺癌的III期试验，也没有达到PFS主要终点。

“领头羊”的接连失败，让TIGIT之路陡生不确定性。但这时候的罗氏，还没有轻易放弃，他仍将其列入了2023年值得关注的研发计划中。

然而，命运并不打算眷顾TIGIT。

2024年7月，罗氏tiragolumab在转移性非鳞状非小细胞肺癌II/III期研究上折戟，原因是无法跟对照组拉开疗效差距。换句说，没能打败“K药”。

4个月后，该产品联合PD-L1 抗体治疗局部复发性或转移性非小细胞肺癌的III期临床也未达到 OS 主要终点。

而到现在，罗氏已全面撤离了这个曾经寄予厚望的赛道，转而聚焦于其他新领域。

能够看到，罗氏在TIGIT上的研发策略有一大共性：联合用药是核心方向，尤其以PD-1/L1联合疗法为基石；适应证高度集中，肺癌（尤其是非小细胞肺癌）为最主要的战场。这样的策略一度掀起了业内跟风潮流，大至营收TOP10里的MNC，小至明星Biotech，几乎都选择了与罗氏类似的研发大方向，再在此基础上进行靶点组合多样化拓展。

所以毫无疑问，当罗氏这一“弄潮儿”数次失利，后继者的市场信心，必然会逐渐塌缩。

二、巨头败走，“四小龙”哑火

10年时间，面向几项大适应证的数项大III期临床——罗氏对TIGIT 靶点算是绝对的真爱，但也一直是负重前行，烧掉的资金不计其数。

最具曙光的那一年——2021年，罗氏针对tiragolumab开展了20多项临床试验，其中包括以Skyscraper项目（主要面向肺癌）为代表的八项关键性研究。有数据显示，截至2021年6月，tiragolumab的净现值已经达到59.51亿美元。次年5月，tiragolumab相关研究入组患者的人数已超8000，可见罗氏的重视程度。

2021年，更是众巨头入局、竞争角逐白热化的高光时刻。

仅在那一年里，BMS斥资15.6亿美元引进TIGIT双抗；GSK以21亿美元押注iTeos公司的EOS-448；吉利德以7.5亿美元收购Arcus的几款TIGIT管线；诺华以最高28亿美元引进百济神州TIGIT抗体。

当时，TIGIT在国内也获得了在PD-1竞争中占得先机的中国药企的重视——PD-1“四小龙”均有布局，另康方生物、百奥泰等多家药企亦较早入局。其中，百济率先开展了III期非小细胞肺癌研究，信达生物亦领跑国内临床。

然而，罗氏的接连失利，犹如推倒了多米诺骨牌，在行业内引发了连锁反应。众多药企在 TIGIT 靶点研发上纷纷遭遇挫折，开始重新审视这条曾经被热捧的赛道。

2023年，BMS终止了TIGIT 单抗的Ⅱ期临床试验，原因是在联合用药时观察到了毒性。

默沙东同样未能在 TIGIT 赛道上幸免。2024年，因为免疫副作用，默沙东停止了K药与 TIGIT联用辅助治疗黑色素瘤的III期临床。仅3个月后，默沙东再次终止了K药联合TIGIT 用于一线治疗小细胞肺癌的III期临床。

同年，Coherus终止了与君实生物重组人源化抗TIGIT单抗的许可合作。

2025年，市场里剩下的大玩家们开始“清场”。4月，百济宣布终止 TIGIT单抗欧司珀利单抗（Ociperlimab）的肺癌适应证临床开发，因试验的总体有效性和安全性数据评估表明，该研究或难以达到总生存期主要终点，也未发现新的安全信号。

5月，GSK宣布停止开发收购而来的TIGIT单抗药物——belrestotug，两周后，合作公司iTeos宣布逐步停止运营、出售资产，其累计融资11亿美元中超5亿美元化为了研发损耗。

如此溃败的局面，上一次出现还是在2014年的IDO抑制剂身上。

曾经被视为 “下一个 PD-1” 的TIGIT靶点，为何会陷入这一潦倒的死局？

站在底层技术逻辑来看，TIGIT靶点的研发困境根源与IDO抑制剂颇为相似：单药无效，与PD-1药物联用显示一定早期疗效，但基于机制的高度复杂性，在肿瘤中的作用原理并不清楚，到了临床III期，各项研究相继出现后劲不足的情况。

TIGIT与其配体形成了独特的“多对多”关系网络，作用机制至今未完全阐明，这埋下了“先天不足”的隐患。

临床实践中，罗氏的TIGIT单药的临床疗效极其有限（早期单药治疗非小细胞肺癌ORR为0），基于此，罗氏很快战略性转移了研发策略——全力押注联合疗法。但后来的故事行业皆知，罗氏及一众药企的诸多关键III期试验，都失败了。

一直到如今TIGIT走出聚光灯，其棘手的底层机制问题还是没有解决：TIGIT、CD226、PVR构成动态平衡网络，阻断TIGIT可能引发CD226的代偿抑制效应，犹如“按下葫芦浮起瓢”，使抗体调控失效。此外，盲目沿用PD-L1作为入组标准，而忽略TIGIT可能依赖未知且难测的生物标志物，导致试验难以精准筛选获益人群。早期寄予厚望的“1+1>2” PD-1联用协同效应，也被证明可能是PD-1效果掩盖了TIGIT的乏力。也因此，数十亿投入与稀疏的阳性数据形成鲜明反差。

雷声大，雨点小。TIGIT的溃败为行业敲响警钟：面对复杂机制未清的靶点，即便联合策略与巨额资本加持，也难以绕过科学认知的鸿沟。失败的教训虽沉重，但也促使科学界更精准地探索疾病机制，为未来寻找真正有效的治疗铺路。

文章来源：E药经理人

原文地址： http://mp.weixin.qq.com/s/cHbCAscuod-OLHXNg-JvJw

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