案例介绍

• 体格检查：未见明显异常。

• 实验室检查：尿红细胞计数211.2/ul；血清肌酐86umol/L；外周血淋巴细胞检查显示辅助性/诱导性T淋巴细胞（CD4+）占30.3%，抑制性/细胞毒性T淋巴细胞（CD8+）占53.1%。

• 影像学检查：腹部增强CT显示膀胱后壁增厚伴多发不规则肿块，大小约4.4×2.6cm，提示膀胱恶性肿瘤 (图1A , B)。同时伴有多发肾结石和肝囊肿。心电图、心脏超声、头颅及肺部CT扫描均未见明显异常。

• 膀胱镜检：左侧膀胱后壁多发菜花样病变，最大直径约4.5 cm，伴表面坏死及出血。左侧输尿管开口无法探查。

• 病理活检：提示低级别乳头状尿路上皮癌。免疫组织化学（IHC）染色显示：PD-L1表达阴性（TPS<1% , CPS< 1），CD8+ T细胞60%阳性（图2A ~ C）。

图1. 治疗前影像学检查。（A、B）治疗前增强CT，膀胱后壁增厚伴多发不规则肿块，大小约4.4 * 2.6 cm。

图2. 治疗前病理结果。（A）低级别乳头状尿路上皮癌(HE染色, 200X)。（B）PD-L1阴性（E1L3N , 200X）。（C）CD8+ T细胞 60%阳性（IHC , 200X）。

与患者充分沟通后，初始治疗方案计划新辅助化疗后行根治性膀胱切除术。患者于2023年5月2日开始接受GC化疗（吉西他滨+顺铂）新辅助治疗。然而，由于使用顺铂后患者发生严重的胃肠道反应，包括频繁呕吐和食欲不振（根据CTCAE 5.0评估为3级），遂终止化疗。

• 经多学科讨论和评估后，建议患者接受根治性手术或改用新辅助免疫治疗。在与患者充分沟通治疗方案和相关风险后，患者选择新辅助免疫治疗。2023年5月12日，调整治疗方案为免疫治疗。治疗方案：特瑞普利单抗240mg、每三周一次，缓慢静注治疗。患者在观察期间未出现特殊不良反应。接受特瑞普利单抗治疗3个周期后，患者血尿症状消失，但未按期返回医院。

• 直至2024年8月6日返院复查，胸部和腹部的增强CT扫描（图 3A、B）显示，与既往图像相比，膀胱后壁上多发肿块已完全消失。当日，患者在麻醉下行膀胱镜检和多点黏膜活检，结果显示膀胱肿瘤完全消退，仅见膀胱黏膜慢性炎症伴局灶性钙化。确认达到cCR。

• 医生建议患者后续接受根治性手术或保膀胱治疗。但鉴于免疫治疗的满意疗效，且患者强烈要求保持生活质量，因此选择了保膀胱治疗方案。同时建议患者接受联合放疗治疗，但患者因个人原因拒绝接受放疗。患者继续使用特瑞普利单抗单药治疗，并每三个月随访一次，行膀胱镜和CT检查。

图3. 免疫治疗15个月后的增强CT检查。( A、B) 膀胱后壁多发肿块较之前影像已消失。

案例总结

MIBC恶性程度较高，5年生存率为50%。目前指南推荐的标准治疗方案是以顺铂为基础的新辅助化疗后行RC。由于RC手术后生活质量下降，许多患者更倾向于选择BPT。根据美国国家癌症数据库的数据，在2004年至2008年间被诊断为MIBC的28691例患者中，近一半患者选择BPT。因此，保膀胱治疗在临床实践中具有重要意义。

近年来，免疫治疗在膀胱癌治疗中取得显著进展。已有研究表明，术前单独使用免疫治疗或与其他药物联合的新辅助治疗可增加MIBC的病理完全缓解（pCR）率和病理降期率。与化疗相比，大多数免疫治疗相关的不良反应为1-2级，为年老、体弱或对化疗不耐受的MIBC患者提供了更安全、有效的治疗选择。

本研究中，该患者对化疗不耐受，在经特瑞普利单抗治疗后达到 cCR进而转为保膀胱治疗，且治疗期间安全性良好，无3-4级不良事件发生。该病例病理IHC显示PD-L1 阴性（TPS<1%， CPS <1%）且之后未行mTURBT，实属罕见。可能原因如下：尽管PD-L1作为生物标志物在预测免疫治疗反应方面存在争议，CD8+ T细胞在肿瘤浸润中的作用已被多项研究证实与患者预后密切相关。此外，较低的临床分期(T2N0M0)、单纯尿路上皮癌组织学类型、细胞周期亚型等均与较高的病理缓解率相关。

综上所述，对于化疗不耐受的MIBC患者，免疫治疗作为保膀胱疗法是一种可行的治疗选择。即使PD-L1表达阴性但存在CD8+ T细胞肿瘤浸润的患者也可以从PD-1抑制剂治疗中获益，甚至达到 cCR并实现膀胱保留。未来仍需进一步研究以探索免疫疗法在MIBC保膀胱治疗中的疗效和安全性，以期为患者提供更优的治疗方案。

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