2025年7月28日获悉，江苏恒瑞医药股份有限公司宣布与GSK达成协议，将HRS-9821项目的全球独家权利（不包括中国）和至多11个项目的全球独家许可的独家选择权（不包括中国）有偿许可给GSK。

根据公告，HRS-9821是一款潜在的同类最佳PDE3/PDE4抑制剂，目前正处于临床开发阶段，可用于治疗慢性阻塞性肺病（下称COPD），作为辅助维持治疗，无需考虑既往治疗方案。该药物已在早期临床和临床前研究中显示出强效的PDE3和PDE4抑制作用，从而增强支气管扩张和抗炎作用，并为开发便捷的干粉吸入器（DPI）制剂提供了机会。

其他11个项目涉及肿瘤、呼吸、自免和炎症等多个治疗领域的创新药物，目前均处于非临床研究阶段。恒瑞医药将主导这些项目的研发，最晚至完成包括海外受试者数据的Ⅰ期临床试验。GSK将拥有在最晚至Ⅰ期临床完成时，行使全球（不包括中国）进一步开发和商业化每个项目的独家选择权，以及某些项目替换权。

与此同时，GSK将向恒瑞支付5亿美元（约35.77亿人民币）的首付款，如果所有项目均获得行使选择权且所有里程碑均已实现，恒瑞医药将有资格获得未来基于成功开发、注册和销售里程碑付款的潜在总金额约120亿美元（858.48亿人民币）。此外，恒瑞将有权向GSK收取相应的分梯度的销售提成（除中国）。

公告还指出，本协议的签署有助于恒瑞医药拓宽HRS-9821和多个在肿瘤、呼吸、自免和炎症等治疗领域创新产品的海外市场，为患者提供更多治疗选择的同时，也将进一步提升公司创新品牌和海外业绩。

值得一提的是，不到一个月时间内，另一起关于PDE3/PDE4抑制剂的交易也在市场引起巨大反响。

2025年7月9日，默沙东宣布与专注于呼吸系统疾病的生物制药公司Verona达成最终协议。根据该协议，默沙东将通过一家子公司以每股107美元的价格收购Verona的美国存托（ADS），交易总价值约为100亿美元。通过此项收购，默沙东将获得首创COPD新药Ohtuvayre（恩司芬群）——即Ensifentrine，扩大其心肺疾病治疗研发管线与产品组合，预计推动未来十年增长。

需要指出的是，Verona目前只有Ensifentrine这一款产品，并且还是2022年以200万美金首付款+后续里程碑付款从Ligand公司并购而来，Verona本身更像是NewCo局的操盘方。

此外，优锐医药（Nuance Pharma）拥有Ensifentrine在大中华区临床开发与商业化的独家权利。目前，该药在中国开展的COPD三期临床试验ENHANCE-CHINA已取得积极顶线结果，优锐医药计划在2025年下半年向NMPA提交新药申请。

Ensifentrine正是HRS-9821的全球同类产品，且已于2024年7月在美国获批上市，用于COPD的维持治疗。经Evaluate Pharma数据统计，2024年Ensifentrine全年销售额约为4200万美元，Precedence Research预测，到2030年，该药物年销售额最高或达到近40亿美元。

值得一提的是，Ensifentrine也是一款“first-in-class”的PDE3/PDE4抑制剂，也是20多年来具有新作用机制、用于COPD维持治疗的首个吸入式疗法。

COPD是一种长期存在的、不可逆的气道阻塞性疾病，目前该疾病尚无治愈办法。COPD最为典型的特征是气道炎症和气流受限。炎症反应强烈会持续产生黏液，而黏液淤积在气道时会影响其纤毛运动。为了让纤毛运动正常进行，大脑会指示气管和肌肉合作将黏液排出气道——也就是将黏液咳出去，因而COPD患者通常备受咳嗽折磨。更痛苦的是，COPD患者发病时常常感到呼吸困难，严重者即使是穿/脱衣这样简单的动作也会喘气困难。

针对上述症状，一种缓解的有效策略便是抑制炎症反应并舒张气道平滑肌（即扩张支气管）。仅具备抗炎作用的糖皮质激素和仅具备支气管扩张作用的抗胆碱能药物/β2受体激动剂尚未满足临床需求，所以市场上出现了糖皮质激素+支气管扩张剂（ICS+LAMA/LABA）的组合疗法，又因其诱发心血管疾病的风险让患者望而却步。因而，COPD治疗药物的开发还远未到达终点。

而PDE3/PDE4抑制剂能同时抑制PDE3和PDE4，实现支气管扩张以及抗炎效应。其中，PDE3（磷酸二酯酶3）调节气道平滑肌，从而扩张气道，PDE4（磷酸二酯酶4）参与支气管上皮细胞的炎性细胞活化和迁移，和激活囊状纤维化跨膜转导调节子以降低黏液黏度和改善黏膜纤毛清除。PDE3和PDE4的双重抑制在气道平滑肌收缩和炎症反应方面显示出增强或协同作用。

巧合的是，就在同一天，即2025年7月9日，恒瑞医药发布公告称，公司子公司广东有限公司收到国家药品监督管理局核准签发关于HRS-9821吸入粉雾剂的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。该药物的临床试验申请于2025年4月10日受理，并获得批准用于COPD的维持治疗。

7月9日午后，恒瑞医药港股大幅拉升，最大涨幅超18%，A股同时最高暴涨超8%。

目前，对于治疗呼吸系统疾病的常用给药方式有吸入、口服、静脉与透皮等，其中吸入给药具有药物利用度高、操作便捷、患者依从性好、副作用低等显著优势，成为呼吸系统疾病的首选给药方式，吸入制剂也是目前国际主流治疗药物。

作为一款吸入粉雾剂，恒瑞医药的HRS-9821也具备了吸入治疗的独特优势。首先是使用与携带方便，使用吸入器时，可在按压瓣膜或用力吸吮的瞬间给药，比需要饮用水的口服片剂操作更简单。而与注射相比，吸入疗法不需要严格消毒，操作简单，不会引起局部疼痛和硬化。

药物吸入呼吸道后，可直接与呼吸道相应的药物受体结合。肺泡总表面积大，血供丰富，转运距离短，因此吸入疗法比口服快得多，甚至可能比注射快。此外，吸入的药物直接作用于气道，导致气道松弛而无全身副作用。上述优势也共同保证了患者的依从性，后者可不再因服药不便，或疼痛等因素影响治疗。

另一方面，近年来，随着我国老龄化加剧，以及城市化进程加快，呼吸道疾病发病率呈上升趋势，尤其是哮喘和COPD患者基数庞大，对于起效快、剂量低且毒副作用更小的吸入类给药制剂的临床需求迫切。

而在该赛道，恒瑞医药还有另一项“出圈”交易，且与GSK强相关，主角为恒瑞医药曾经2500万美元授权给One Bio，后者在不到一年后以10亿美金转手卖给GSK的核心产品SHR-1905，且已在国内获批开展哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和COPD临床。

而作为呼吸道疾病中的主要MNC，GSK在COPD领域长期布局，也经历过多次创新迭代。2015年，GSK将首个靶向IL-5的单克隆抗体美泊利单抗推上市，让COPD开始进入靶向治疗时代。

而购入PDE3/PDE4抑制剂，除了默沙东的刺激，更多是满足GSK全面布局、维持其“头号玩家”地位的需要。同样是COPD领域这两年一个热门赛道，虽然不是靶向药，同样需要吸入装置，但是相对于此前的激素疗法，其“双重通道”的机理也是一次重要革新。

然而，当前我国百亿级的吸入制剂市场，国产化率却不足10%。长期以来，吸入制剂在中国超过90%的市场被阿斯利康、GSK、勃林格殷格翰等MNC占据；患者也面临包括用药成本在内的多重顾虑。

不过，包括恒瑞医药在内，国内PDE3/PDE4抑制剂COPD适应症还有正大天晴与海思科，正在对原研产品Ohtuvayre形成围攻之势，具体管线包括正大天晴TQC3721（吸入混悬液Ⅲ期临床，吸入粉雾剂1期临床）、海思科HSK39004（吸入混悬液Ⅱ期临床，吸入粉雾剂Ⅱ期临床）和恒瑞医药HRS-9821（吸入混悬液I期临床和吸入粉雾剂临床获批）。

国内在研PDE3/PDE4抑制剂（部分统计）

其中TQC3721吸入混悬液是国内研发进度最快的国产PDE3/PDE4抑制剂（用于治疗中重度COPD），可谓是紧跟在Ensifentrine之后，有望争当全球第二上市的同类管线。值得一提的是，2024年，TQC3721吸入混悬液两项研究成果登上欧洲呼吸学会国际大会（2024 ERS），其IIa期临床数据显示其有同类最优的潜力。同时TQC3721的吸入粉雾剂剂型目前也已处于治疗COPD的1期临床阶段。

海思科的HSK39004也开发了吸入混悬液和吸入粉雾剂两种剂型。据临床前研究结果，HSK39004在离体气管环和体内疾病模型中表现出显著的气道舒张和抗炎作用，且安全性良好。另有公开数据显示，海思科已登记一项评价HSK39004吸入混悬液和HSK39004吸入粉雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药代动力学、有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的Ⅱ期临床研究。

事实上，无论是默沙东收购Verona、还是恒瑞医药的1期管线重磅出海，都明确指向了针对慢病和常见病的下一代疗法，并进而开辟出广阔的全新海域。COPD这个曾被视为竞争白热化“红海”的药物市场，随着对疾病异质性认识的加深、创新生物制剂的突破性进展以及全新作用机制药物的获批，COPD领域正从传统的“三联疗法”红海，迅速转向一个充满机遇的“蓝海”市场。