mRNA疗法自COVID-19疫苗广泛应用以来，正迅速拓展至更广泛的疾病治疗领域。但现有疗法高度依赖注射给药，不仅需要专业人员操作，更给慢性疾病的反复给药带来极大不便。

口服递送作为无创、可自我给药的理想方式，能显著提升患者依从性，但其面临的胃肠道屏障难题（胃酸与胃蛋白酶的降解作用、肠道内核酸酶和黏液屏障对吸收的阻碍）一直是制约其发展的核心挑战。

近期，哈佛医学院团队在Science Translational Medicine发表突破性研究，他们开发了出一种名为RNACap的工程化胶囊系统，首次实现了液态mRNA纳米药物（NP）的高效口服递送。该胶囊能保护mRNA免受胃酸破坏，在肠道中响应中性pH、胶囊帽溶解后的压力释放及肠道蠕动快速释放内容物，通过NP介导mRNA进入肠道细胞实现转染。

在大鼠和猪模型中，RNACap在胃中保持完整并在肠道释放，且装载IL-10 mRNA的RNACap可降低血液和组织中促炎细胞因子浓度，缓解结肠炎。这一发现为口服液体mRNA疗法提供了有前景的平台，适用于肠道疾病及其他潜在病症的治疗。

研究人员首先设计并组装了胶囊装置RNACap。该胶囊具有pH敏感涂层，可在胃酸环境中（pH<5.5）保持完整，保护内容物；在肠道中性环境（pH>5.5）快速溶解。胶囊帽在肠道溶解后释放压力，诱导密封膜快速脱离。胶囊软化后，肠道蠕动挤压胶囊，促进剩余内容物释放。

图1. RNACap的设计和组装

接下来，为提升mRNA的递送效率，研究团队还对负载的mRNA NP进行了优化。优化后的mRNA NP尺寸约176nm，表面电位-7.8mV，黏液穿透能力强，可通过巨胞饮作用被肠细胞高效摄取，并实现内体逃逸。

图2. 优化后的mRNA NP可以有效地将不同的mRNA传递到多个细胞系进行转染

体内验证实验中，大鼠口服Cy5-mRNA RNACap后，胶囊能完整通过胃部，2小时后开始在小肠溶解，4-6小时完全释放，且荧光信号仅集中在肠道，其他器官未检测到泄漏。进一步实验显示，EGFP、IL-10等mRNA可在大鼠小肠和结肠高效表达。

有效性方面，在DSS诱导的大鼠结肠炎模型中，IL-10 mRNA RNACaps（25μg/次，3次）显著降低DAI评分、延长结肠长度，减少促炎因子（TNF-α、IL-1β等），效果与标准药物柳氮磺吡啶（SSZ）相当；安全性方面，肝肾功能指标（ALT、AST、BUN）正常，组织切片未发现明显损伤，无明显炎症毒性。

图3. 口服IL-10-mRNA RNACap可改善大鼠结肠炎

在更接近人类胃肠道生理结构的猪模型中，给药FLuc-mRNA RNACaps（300 μg/猪）后，猪胃中2小时内无内容物释放，8.5小时内即可实现肠道高效表达。此外，给药IL-10 mRNA RNACap（300μg/猪）后可显著提升猪肠道和血清IL-10水平。其中血液IL-10浓度在给药后7-8小时出现显著升高，肠道及主要器官均未出现损伤。

图4. RNACap介导大型猪的肠道mRNA表达

总结来说，这项研究首次实现了液态mRNA的口服高效递送，成功突破胃肠道屏障，在急慢性结肠炎模型中展现出显著疗效与良好安全性。RNACap的出现不仅为mRNA药物的非注射给药开辟了新路径，更有望推动肠道疾病及系统性疾病治疗模式的革新。

注：文章图片均来自Science Translational Medicine

参考资料：

Xiangang Huang et al. Oral delivery of liquid mRNA therapeutics by an engineered capsule for treatment of preclinical intestinal disease. Science Translational Medicine（2025）

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu1493#tab-contributors

E.N.D

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