2024年3月，复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员、复旦大学生物医学研究院杨力研究员在Cell杂志上发表学术论文“Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency”，本研究揭示了中性粒细胞（neutrophils）在不同癌症中的多样性与分化轨迹，提出了以抗原提呈型中性粒细胞为核心的新型免疫治疗策略，并通过中性粒细胞CUT&Tag技术阐明了其代谢—表观遗传调控机制，为肿瘤免疫治疗提供了新的理论基础和干预手段。
研究系统性描绘了来自17种癌症的225个样本中性粒细胞单细胞图谱，揭示了中性粒细胞具有高度的复杂性，可分为10种不同的功能状态，包括炎症、血管生成和抗原提呈等。其中，一类具有抗原提呈能力的中性粒细胞亚群与多种癌症中的良好生存预后密切相关，该亚群可被亮氨酸代谢诱导，并通过促进组蛋白H3K27乙酰化（H3K27ac）。运用CUT&Tag技术，高分辨率地描绘了染色质修饰图谱，明确观察到亮氨酸处理后H3K27ac在HLA-DRA、HLA-DQB1等抗原提呈基因位点的富集增强，从而直接证实了代谢驱动的表观遗传调控机制。功能上，这类抗原提呈型中性粒细胞不仅能激发新生抗原特异性与非特异性的T细胞免疫反应，还能通过细胞递送或亮氨酸饮食干预，有效增强小鼠肿瘤模型中对PD-1免疫治疗的应答。
文中中性粒细胞CUT&Tag实验和ATAC-seq实验由上海嘉因生物协助完成。
图 研究概览
中性粒细胞（neutrophils）是人体内最丰富的白细胞类型，传统上被视为抵御病原体感染的“第一道防线”。在肿瘤微环境（TME）中普遍存在，并能迅速响应肿瘤相关的炎症和损伤信号。然而在肿瘤免疫中，中性粒细胞的作用长期存在争议。由于人类中性粒细胞寿命极短（半衰期仅为6–8小时）、mRNA含量极低（中性粒细胞为0.33微克/百万细胞；巨噬细胞和单核细胞约为2.55微克/百万细胞），导致对中性粒细胞在转录层面上的多样性以及其时空异质性的认识仍然非常有限。
研究基于17种癌症类型、225个样本的单细胞RNA测序，发现中性粒细胞呈现出高度的异质性和组织适应性。通过聚类分析，识别出10种功能状态，包括炎症型（CXCL8⁺IL1B⁺）、促血管新生型（VEGFA⁺SPP1⁺）和抗原提呈型（HLA-DR⁺CD74⁺）等。每种状态具有独特的转录特征，并在不同癌种中分布不同，反映出中性粒细胞对肿瘤微环境的适应性变化。
图 中性粒细胞功能通路富集
抗原提呈型中性粒细胞（HLA-DR⁺CD74⁺）广泛存在于如肺癌（NSCLC）、卵巢癌（OV）和膀胱癌（BLCA）等肿瘤中，且患者中性粒细胞中HLA-DR⁺比例越高，生存时间越长。该亚群具备典型的MHC-II分子和共刺激分子表达特征，提示其可能具备抗原呈递能力，激活T细胞免疫反应。
图 中性粒细胞亚型与TCGA生存数据
单细胞轨迹分析显示，HLA-DR⁺CD74⁺可能是中性粒细胞分化谱系的“末端”状态，成熟度高（CD11b/CD16高表达）。代谢分析进一步显示其富集亮氨酸、缬氨酸代谢等氨基酸通路，提示代谢可能参与其功能激活。
图 HLA-DR⁺CD74⁺中性粒细胞可能是终末成熟亚群
研究发现亮氨酸可提升中性粒细胞中HLA-DR、CD80等抗原呈递相关分子的表达，其机制是促进乙酰辅酶A合成，增强组蛋白H3K27ac修饰，特异性增强MHC-II基因表达。CUT&Tag实验证实亮氨酸处理后，MHC-II基因（如HLA-DRA、HLA-DQB1）位点H3K27ac显著增强；ATAC-seq结果也表明这些基因启动子区域染色质开放性增加。
图 通过CUT&Tag技术，亮氨酸诱导H3K27ac染色质修饰，靶向激活抗原提呈关键基因
HLA-DR⁺中性粒细胞在空间上与CD4⁺/CD8⁺ T细胞共定位，并在共培养实验中可显著增强T细胞的TNFα、IFNγ等表达；同时，可呈递如KRAS、TP53突变衍生的新生抗原，诱导特异性TCR克隆扩增。
图 HLA-DR⁺中性粒细胞可呈递新生抗原并激活TNFα
在小鼠模型中，亮氨酸饮食或递送Cd74⁺中性粒细胞可显著抑制肿瘤生长，并增强PD-1治疗效果；在人源肿瘤样本与多种临床免疫治疗队列中，HLA-DR⁺特征也与疗效和生存期显著相关。
图 抗原提呈型中性粒细胞联合抗PD-1治疗显著抑制肿瘤并诱导完全缓解
CUT&Tag可以在全基因组范围内定位转录因子的结合位点或者组蛋白修饰发生的位置。CUT&Tag使用ProteinA-Tn5融合蛋白来结合目的蛋白上的抗体，并特异性切割目的蛋白结合的DNA，最终实现靶蛋白结合位点的精准定位。相比于ChIP-seq而言， CUT&Tag 的数据信噪比高、所需细胞数少，测序量小并且实验重复性高。
scCUT&Tag，即单细胞CUT&Tag，可以进一步了解，指定的转录因子或者组蛋白修饰，在细胞群体中每一个细胞中的结合位置。
优势一 2021年7月，国内第1篇由服务商提供CUT&Tag服务的文章发表于Genome Biology。截止至2023年8月，嘉因已累计协助客户发表CUT&Tag文章78篇，总影响因子超过600分，包括Nature Genetics, Signal Transduction and Targeted Therapy, Cell Discovery 等顶尖杂志。
优势二 嘉因生物8年来，积累了超过300种的成功实验抗体库，向老师们推荐高成功率的转录因子抗体和组蛋白修饰抗体。CUT&Tag项目进行高标准交付（人的经典DNA结合蛋白，MACS2 Q-value= 0.05下至少500个peak）。
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2025-08-03
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