神经母细胞瘤（NB），被称为“儿童肿瘤之王”，尤其在高危患儿中预后堪忧。近年来，靶向GD2抗原的CAR-T细胞疗法带来新希望。深圳市免疫基因治疗研究院（GIMI）协助共同开展了以创新带安全机制的第四代GD2靶点CAR-T，并获得中美授权专利（CN108948211B，US 20210309757A1）。最新临床数据分析显示，多次4sCAR-GD2输注策略在延长患儿生存期、提高疾病控制率方面展现出显著优势，为高危NB患儿带来了更光明的未来。

一、“儿童肿瘤之王”：高危神经母细胞瘤的挑战

神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外恶性实体瘤，多发于5岁以下婴幼儿₁。约70%患儿确诊时已发生广泛转移（多为骨髓、骨骼），进入高危组。传统治疗（高强度化疗、手术、放疗、移植、GD2单抗）虽不断进步，但高危组患儿5年生存率仍徘徊在50%左右，复发难治仍是巨大挑战₂。

二、 GD2 CAR-T - 精准靶向的新利器

GD2抗原在NB细胞表面高表达，是理想的治疗靶点。靶向GD2的嵌合抗原受体T细胞（GD2 CAR-T）疗法，通过改造患者自身的T细胞，赋予其精准识别并杀伤GD2阳性NB肿瘤细胞的能力，为复发/难治性NB提供了极具潜力的免疫治疗选择_3,4。

GIMI凭借在细胞免疫治疗领域深厚的转化应用技术积累和专业的科研团队，与合作医院积极投身于神经母细胞瘤治疗（NCT02992210“Multicenter Trial of Phase I/II Studies on GD2 Positive Solid Tumors by 4SCAR-GD2”、 NCT04637503 “4SCAR-T Therapy Targeting GD2, PSMA and CD276 for Treating Neuroblastoma”），这里分享一些近年来的临床实验数据。

三、关键临床数据揭示：多次输注策略优势显著

一项纳入87例接受4sCAR-GD2 CAR-T治疗的NB患者的分析数据，为我们提供了宝贵的临床洞见：

1. 患者特征：年龄跨度大（2-28岁，中位5-6岁），超过60%为IV期高危患者，代表了最具挑战性的群体。单次GD2 CAR-T输注的患者31例（n=31）, 多次GD2 CAR-T输注的患者56例（n=56），细胞输注剂量范围较广（0.32–10.39×10⁶/kg，中位2.5×10⁶/kg）。

   
   

2. 疗效对比（核心发现）：

   
   

   表1.单次GD2 CAR-T输注与多次GD2 CAR-T输注的患者疗效与生存率对比

   

   
   

   从表1中可以看出：

   
   

• 单次输注组（n=31）：3个月时客观缓解率（ORR，CR+PR）仅为23%（CR 13%, PR 10%），疾病控制率（CR+PR+SD）52%。近半数（48%）在3个月内即出现疾病进展（PD）。总体预后较差。

  
  

• 多次输注组（n=56）： 3个月时ORR大幅提升至62%（CR 43%, PR 19%），疾病控制率高达98%（SD 36%，PD仅2%）。疗效显著优于单次输注组。

  
  

• 中位无进展生存期（PFS）：多次输注组中位PFS达到12个月，远优于单次输注组（后者通常仅3-6个月）。

  
  

• 1年生存率： 多次输注组1年生存率高达82%。特别值得注意的是，对于骨髓受累的高危患儿，多次输注组的1年生存率（82%）显著高于单次输注组（48%）。

  
  

• 长期缓解：多次输注组中，44.6%（25/56例）的患者无进展生存期超过2年，最长随访至输注后53个月（4年5个月） 甚至5年7个月，仍维持完全缓解（CR）或部分缓解（PR）状态，展现出持久的疾病控制潜力，彻底改写高危NB预后。

  
  

图1. 单次GD2 CAR-T输注与多次GD2 CAR-T输注的患者体内CAR-T细胞扩增曲线

从图1中可以明显看出，当患者体内CAR-T细胞百分比低于0.5%时，及时补充输注GD2 4sCAR-T细胞，能够维持体内CAR-T水平，并有效控制病情，持续长期缓解。

四、安全性可控，细胞因子释放综合征（CRS）风险未显著增加

表2.GD2 CAR-T治疗NB患者的不良反应数据

从表2中可以发现，CRS总体发生率约45%，但绝大多数为1-2级（主要表现为发热、皮疹）；≥3级CRS较少见。而且关键发现是多次输注并未明显增加CRS的发生率或严重程度。

其他常见不良症状包括血小板减少、肝功能异常、神经毒性（如腿疼、头痛等）和胃肠道反应（腹泻、呕吐等），但大多数可控。

五、讨论与展望：优化策略，未来可期

1. 推广多次输注策略：数据强烈支持将多次GD2 4sCAR-T输注作为提高高危（尤其是IV期、骨髓侵犯） NB患者疗效的核心策略，能显著提升客观缓解率（ORR）和生存期（PFS）。

   
   

2. 探索联合治疗：未来研究应重点探索：

   
   

• 双靶点CAR-T的潜力需要更大样本研究证实。

  
  

• 与靶向药物（如ALK抑制剂）或其他免疫疗法（如GD2单抗、PD-1抗体）的联合应用。

  
  

• CAR-T治疗后桥接自体造血干细胞移植的可能获益。

  
  

结语：

GD2 4sCAR-T疗法为高危神经母细胞瘤患儿点燃了新的生命之光。本次分析的核心价值在于明确了多次输注策略的关键作用，它将疾病控制率和生存期提升到了新的高度，且安全性在可接受范围内。随着临床经验的积累、联合策略的探索以及双靶点等新技术的开发，相信GD2 4sCAR-T将在攻克“儿童肿瘤之王”的道路上扮演越来越重要的角色，为更多患者及其家庭带来治愈的希望和长期高质量生存的可能。

参考文献：

1. Sherief, L. M. et al. Tissue factor expression predicts outcome in children with neuroblastoma: a retrospective study. Oncol. Lett. 18, 6347–6354 (2019).

2. Mallepalli, S., Gupta, M. K. & Vadde, R. Neuroblastoma: an updated review on biology and treatment. Curr. Drug Metab. 20, 1014–1022 (2019).

3. Xu, X. et al. 4SCAR‐GD2‐modified T‐cell therapy in neuroblastoma with MYCN amplification: a case report with over 4‐year follow‐up data. Pediatr. Investig. 4, 55–58 (2020).

4. Yu, L. et al. GD2-specific chimeric antigen receptor-modified T cells for the treatment of refractory and/or recurrent neuroblastoma in pediatric patients. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 148, 2643–2652 (2022).